随着肺癌精准治疗时代的到来和检测技术的进步，罕见驱动基因改变受到越来越多的关注。2023年3月，小分子间质-上皮细胞转化因子（MET）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）赛沃替尼（沃瑞沙）正式纳入《医保目录》，临床应用将更为频繁。在此，我们特别邀请到数位业界大咖，共同探讨非小细胞肺癌（NSCLC）MET基因改变诊治前景，以及赛沃替尼临床用药注意事项。
EGFR-TKI联合MET-TKI是EGFR-TKI耐药后伴MET改变患者的有效治疗策略
陆舜教授：MET通路异常激活是NSCLC明确的驱动因素。在1980年代，有研究者就已注意到MET与肿瘤的发生、发展及侵袭、转移相关。2000年代，第一代MET抑制剂成功研发，但由于这些MET抑制剂的肾毒性，在I期临床试验中均黯然退场。在2010年左右，先后研发出第二代高选择性1B类MET抑制剂，迄今获批上市的药物有三种，即赛沃替尼、卡马替尼和特泊替尼。这些MET抑制剂主要针对MET 14号外显子跳跃突变，其他MET通路异常激活形式还包括MET基因扩增及MET蛋白过表达。MET扩增与过表达又分为两种类型，即MET的原发性扩增和继发性扩增/过表达。
驱动基因阳性特别是EGFR突变是中国NSCLC最常见的一种病理分子亚型。在EGFR-TKI，尤其是第三代TKI，治疗耐药后，最常见的分子机制是MET基因扩增或过表达。来自FLAURA研究的血液检测表明，二代测序可在外周血检测到MET扩增的发生率为15%~19%。但来自SAVANNAH和ORCHARD、TATTON等基于组织检测的研究结果表明，MET的扩增或过表达发生率为33%~35%。I期TATTON、ORCHARD研究和II期SAVANNAH研究均表明，EGFR突变NSCLC患者在第三代EGFR-TKI耐药后继续使用第三代EGFR-TKI药物，并加用MET抑制剂能够给患者带来更长的无进展生存期（PFS）。综上所述，我们发现MET基因扩增或过表达是EGFR-TKI，尤其是第三代TKI，治疗耐药后最常见的分子机制，值得重点关注。全球的第一个旨在评估赛沃替尼联合奥希替尼对比化疗用于EGFR-TKI 耐药后伴 MET 扩增NSCLC患者疗效及安全性的III期SACHI研究正在进行中。
小分子MET-TKI及MET-ADC代表了MET抑制剂的未来研发方向
陆舜教授：MET通路抑制剂的研发最早可追溯到2010年左右罗氏制药开发的MET单抗METMab，遗憾的是，该单抗在III期研究中未能显著改善全队列目标人群的预后。值得注意的是，其亚组分析表明，MET高水平过表达（肿瘤细胞IHC 90%+++）的患者可从METMab治疗中获益。
目前，针对MET通路异常激活已开发或正在研发的药物主要分为两大类，一类是小分子MET-TKI，代表药物是赛沃替尼、卡马替尼和特泊替尼，此类药物由于其较小的分子量，通常具有良好的透脑性。上海海和开发的国产MET抑制剂谷美替尼已获批上市，除了刚才提到的SACHI研究，对比谷美替尼和多西他赛用于MET基因改变NSCLC患者二线治疗的头对头研究也已开始进行患者招募。
另一类是针对MET的抗体偶联药物（ADC），如艾伯维的MET-ADC（Teliso-V）已在MET基因改变，即MET 14号外显子跳跃突变或过表达的患者中观察到不错的疗效。目前美国FDA已授予MET ADC（Teliso-V）突破性疗法资格，用于MET过表达的NSCLC患者。对比Teliso-V和多西他赛用于MET基因改变NSCLC患者二线治疗的头对头III期研究正在进行中。总的来说，小分子MET-TKI及MET-ADC研发相对迅速和顺利。
赛沃替尼纳入《医保目录》体现了政府意志和赛沃替尼的有效性
陈元教授：赛沃替尼正式纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（简称“医保目录”）意义重大，体现了我国政府对人民生命健康，尤其是肿瘤患者生命健康的重视，也体现了政府对罕见病和罕见靶点患者的关注。《医保目录》入选及审核严格，一款药物能够入选其中也侧面证实了它的安全性和有效性。此外，无论是基础研究学者还是临床专家，非常重视药物研发，尤其是罕见靶点药物的研发。赛沃替尼的成功研发是基础研究学者、临床专家及政府管理者通力合作的结果，体现了我国医药科技的进步，也是MET基因改变患者的福音。
赛沃替尼纳入《医保目录》让更多患者用上安全有效的药物
刘先领教授：随着21世纪NSCLC精准治疗时代的到来和检测技术的进步，研究者检测到了越来越多的罕见靶点，也研发了越来越多针对罕见靶点的靶向药物。虽然罕见靶点改变发生率较低，但由于NSCLC患者基数大，实际上发生罕见靶点改变患者数目仍然很多。此前由于检测技术的限制，我们忽视了许多的罕见靶点改变。但随着检测技术的进步，越来越多的罕见靶点引起了人们的重视，如BRAF、MET等。现如今也有更多针对这些罕见靶点的药物被开发出来，如赛沃替尼，即沃瑞沙，对于MET 14号外显子跳跃突变具有良好的治疗效果。
在5~10年前，针对罕见靶点的靶向药物价格仍然较为昂贵，一个月5~10万的治疗费用是很多NSCLC患者无法承担的价格。现如今赛沃替尼纳入《医保目录》可大幅度降低患者经济负担，提高药物的可及性，让更多MET基因改变（如14号外显子跳跃突变）患者能够使用到更为安全有效的靶向药物。
实际上，正如陆舜教授所提到的，MET抑制剂对MET扩增或过表达的患者也有良好的疗效。国家区域医疗中心建设是党中央和国务院布局的一个重大项目，有助于医疗资源的再平衡，促进医疗资源向医疗相对落后地区的倾斜配置。借着这股东风，我们期待未来MET扩增或过表达的患者也能纳入到MET抑制剂医保支付范围。
赛沃替尼安全性良好，不良反应管理有科学依据支持
赵军教授：任何药物都有其自身独特的不良反应，但作为一种靶向药物，相对于MET通路其他抑制手段和传统化疗，赛沃替尼安全性更好，可提高患者的生活质量。正如我们在相关临床试验中看到的那样，赛沃替尼不良反应多为1~2级，能够通过剂量调整和对症治疗进行管理。结合其他靶向治疗药物的用药经验，我们对于赛沃替尼的毒性管理还是很有信心的。2023年4月，我国专家出台了《赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识》，为赛沃替尼不良反应的规范管理提供了科学依据。
赛沃替尼常见不良反应包括恶心、呕吐、水肿和转氨酶升高，这些是MET抑制剂共同的常见不良反应。其中水肿尤为值得注意，但严重的水肿并不常见，通过抬高患肢，必要时加用利尿治疗，大部分水肿都可以得到控制。不良反应的监测也应得到临床医生的重视，例如用药期间对患者转氨酶的监测。当发现转氨酶升高时，需及时采取保肝处理，大部分转氨酶升高的情况都可以得到控制。迄今为止，并未监测到因服用赛沃替尼出现严重肝功能异常的案例，但不除外这是由于该药物上市时间较短所致。希望在肺癌领域专家的共同努力下，能够进一步总结赛沃替尼在真实世界的安全性和疗效数据，给未来临床上更广泛的应用提供更多指导。
另一方面，无论是原发MET基因改变，还是继发于EGFR-TKI治疗耐药后的MET基因改变，我们都在临床试验中观察到了赛沃替尼在这些人群中良好的疗效，大家在有充足信心的基础上，还需重视其不良反应的管理。综上，赛沃替尼的不良反应是可控、可防的，我们也希望通过大家的努力和数据的积累，能够让患者用药更加安全，得到更长的生存获益。
建议对MET抑制剂相关不良反应进行早期识别、全程管理
李敏教授：随着MET抑制剂的研发迭代，从早年的多靶点抑制剂如卡博替尼、克唑替尼到现如今更精准的MET抑制剂如赛沃替尼，药物安全性越来越好，且不良反应多为1~2级。比较常见的3级以上不良反应包括胃肠道反应、水肿、疲乏和肝功能受损，在多数情况下，通过积极监测和早期发现并及时干预，3级以上不良反应也是可逆转的。
大家普遍比较关心的不良反应包括水肿，这是MET抑制剂相关常见不良反应，可以通过抬高患肢、弹力袜等手段进行控制。值得注意的是，在MET抑制剂治疗期间出现不良反应，需注意进行鉴别诊断，如患者出现肢体水肿，需鉴别除外肢体静脉血栓形成，因为肺癌本身也是一种高凝状态。如果判断为血栓形成，需要进行积极的抗凝治疗。对于3级以上药物相关不良反应需进行及时的处理，如严重水肿可考虑进行利尿治疗，但此类严重不良反应发生率较低。
此外，临床上还需关注MET抑制剂相关肝功能损伤，其中一种类型是肝细胞损伤相关肝酶升高，另一种是胆汁淤积相关肝功能损伤，建议在MET抑制剂治疗开始的一个月内进行密集的肝功能监测以早期发现相关不良反应，必要时加用对症治疗，进行早期识别、全程管理。相对而言，MET抑制剂相关肝功能损伤通常在治疗起始一个月内出现，在一个月内未出现肝功能损伤的患者，后期一般较少出现3级以上肝损伤。
专家简历
主任医师，博士生导师，二级教授 ，国家卫生健康突出贡献中青年专家，上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家，享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
上海交通大学医学院学术委员会委员
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
DIA中国区顾问委员会副主席
上海市医学会肿瘤学会前任主任委员
中华医学会肿瘤学会常委，肺癌专家委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长
国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员
美国临床肿瘤协会（ASCO)中国区代表
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology，Lung Cancer副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国家慢病重点专项，国际合作课题；国家新药创新重大专项，863重大课题子课题2项；国家自然基金重点项目和面上项目
中国抗癌协会科技奖一等奖；上海市医学科技奖一等奖；华夏医学科技奖二等奖；上海市科技进步一等奖；上海交通大学校长奖; 2018年获得仁心医者·上海市杰出专科医师提名奖，2021获“药明康德生命化学研究奖”
华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科主任
作为访问学者在美国MD Anderson癌症中心学习1年。
中国医促会肿瘤姑息治疗与人文关怀分会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO支持与康复治疗专家委员会常委
中国抗癌协会癌症姑息治疗与康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会放射治疗专业委员会委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员
湖北省医学会肿瘤学分会常委
湖北省医师协会肿瘤医师分会副主委
湖北省抗癌协会副秘书长/常务理事
湖北省抗癌协会癌症姑息与康复专业委员会主任委员
湖北省抗癌协会肺癌专业委员副主任委员
湖北省靶向治疗专业委员会副主任委员
武汉医学会放射肿瘤学专业委员会副主任委员
中南大学湘雅二医院肿瘤中心主任、临床肿瘤学教研室主任
享受国务院政府特殊津贴专家
美国德克萨斯大学圣安东尼奥医学中心博士后
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委
CSCO胆道肿瘤专委会常委
CSCO患者教育专委会常委
中国抗癌协会肿瘤化疗专委会委员
湖南省医学会癌症康复与姑息治疗专委会主委
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会主委
湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长
湖南省肺癌多学科联盟副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准/肿瘤转移专委会副主委
湖南省抗击新冠肺炎疫情先进个人、记大功
湖南省优秀共产党员
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤中心副主任、胸部肿瘤内一科副主任、主任医师副教授、硕士研究生导师
肿瘤内科教研室主任、伦理委员会副主任委员、京西肿瘤医院肿瘤内科主任北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
中国肺癌杂志青年编委
肿瘤防治研究杂志编委
中国肿瘤临床杂志审稿专家
Chinese Journalof Cancer Research审稿专家
中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科副主任
湖南省呼吸疾病临床医学研究中心常务副主任
湖南省湖湘青年英才、卫生健康高层次人才
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员
中国呼吸肿瘤协作组青年委员会副主委
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