今年4月12日，国际顶尖期刊CA：A Cancer Journal for Clinicians（IF：286.13）刊登了一篇题为“Multidisciplinary management in the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma”的原创文章，阐述了一例肝内胆管癌病例的诊疗经验，并从内科、外科、放疗等多学科分享了其讨论过程。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
据悉，本文通讯作者为美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心、詹姆斯综合癌症中心Dr.Timothy M. Pawlik；美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心、詹姆斯综合癌症中心Dr.Samantha M. Ruff、Dr.Dayssy A. Diaz、Dr.Kenneth L. Pitter 、Dr.Bridget C. Hartwell NP担任本文共同作者。
患者病历
基本信息：63岁，女，自述上腹痛。
现病史：患者最初表现为上腹痛，超声示肝左叶有一8.7cm*7.0cm*5.1cm不均匀肿块，紧邻胆总管，考虑为肿瘤（图1A）。
实验室检查示甲胎蛋白（AFP）升高（15.7ng/mL），癌抗原19-9（CA19-9）正常（＜15U/mL）,癌胚抗原（CEA）略有升高（0.6ng/mL）。
既往史：高血压史、胃食管反流病史。
个人史：有吸烟史。
家族史：父亲患肺癌，母亲患乳腺癌，姐姐患肾细胞癌。
辅助检查：超声引导下穿刺活检示细胞角蛋白7（CK7）阳性、低分化腺癌，硬化的基质内伴非黏液性腺体形成及乳头状结构。
鉴于组织活检CK7阳性，肝细胞（肝细胞特异性抗原、精氨酸酶、磷脂酰肌醇蛋白聚糖）、CDX2、TTF1和突触素标记物阴性，患者被诊断为肝内胆管癌（iCCA）。
胸部、腹部及骨盆的计算机断层扫描（CT）未显示任何肝外转移性疾病；4a/4b肝段示一中央左肝叶肿块，大小为7.7cm*6.7cm（图1B，C）；示肝中静脉和左门静脉远端分支内潜在癌栓，肝外（门静脉、胃肝、胰周、门静脉）淋巴结肿大，左侧肝内胆管扩张和胆总管扩张。
图1.（A）超声；（B-C）CT
治疗过程
患者口服吉西他滨、顺铂及纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇（nab-紫杉醇），化疗3个月后，AFP升至43.8ng/ml，CA19-9升至21.4U/ml。多次CT扫描示肿瘤大小稳定，但疑向4b段中央下方进展。
鉴于患者化疗反应不理想，考虑加行放疗。故化疗4个月后，患者开始接受左半肝钇90放射栓塞术（Y90 RE），随后恢复吉西他滨、顺铂及白蛋白结合型紫杉醇化疗（图2A）。
治疗5个月、行Y90 RE 1个月后，CT扫描示左肝叶肿块稳定伴间隔坏死，肝右叶部分残留动脉增强。考虑到治疗引起的肝毒性，故未行针对肝右叶的治疗。化疗和Y90 RE共治疗9个周期后，CT扫描后重新评估未显示转移，肝左叶肿瘤似对Y90 RE反应良好（图2B）。此外，门静脉周围淋巴结、腔静脉周围淋巴结及胃肝淋巴结缩小，未见新发或进行性淋巴结肿大。
图2.(A)使用钇90放射栓塞治疗肝内胆管癌；(B)钇90放射栓塞治疗4个月后CT所示的治疗效果
随后患者接受扩大的左肝切除、胆囊切除术及广泛的淋巴结清扫术，包括肺门、左肝动脉、胆管和肝总动脉的骨骼化切除。
术后第5天，患者出现心动过速，CT扫描示切除床内大量积液，患者因此被送回手术室，发现其左肝管缝合线上的一个小裂口导致胆汁泄漏，并行再次缝合。患者术后接受了内窥镜逆行胰胆管造影术并放置胆管支架，胆管造影未显示持续胆漏的证据；术后第9天出院。
最终病理显示为低分化胆管癌（CCA），小导管型，约有30%局灶性坏死及70%持续性活肿瘤伴有淋巴血管及神经周围浸润；肿瘤局灶性扩展到切除边缘，未转移至淋巴结（淋巴结数目0/3)。
术后循环肿瘤DNA（ctDNA）水平仍然较低但略呈阳性，其AFP降至正常水平。由于肿瘤距切除边缘较近，故建议患者在卡培他滨辅助治疗的同时针对切除边缘进行化放疗。化放疗完成后，其ctDNA水平为零。接受放疗5个月后，其ctDNA水平转为阳性。磁共振图像显示肝右叶出现新的肝脏病变，与肿瘤转移有关。鉴于磁共振成像结果和ctDNA阳性，医生高度怀疑成纤维细胞生长因子受体2 （FGFR2）融合CCA复发；其FGFR2–AHCYL1融合检测显示肝内胆管癌（iCCA）呈阳性，目前正在参加临床试验并接受FGFR抑制剂（pemigatinib）。
内科观点
胆管癌（CCA）可分为肝外胆管癌（eCCA）和肝内胆管癌（iCCA）；本例患者为iCCA。
既往，对于可切除iCCA，推荐行先手术后吉西他滨辅助治疗。然而，该患者为局部晚期iCCA（肝外淋巴结肿大）、肿瘤低分化，故接受新辅助化疗。
新辅助化疗或可使得肿瘤退缩、降低肿瘤分期，从而有助于根治手术切除。另外，新辅助化疗可帮助探究肿瘤的生物学行为：若患者接受化疗后进展迅速，便可避免不必要的大型手术。新辅助化疗尤其适用于早期复发/进展高危因素较多（肝外淋巴结肿瘤、分化差、可能伴血管侵犯）的患者。在理想情况下，术前全身治疗可从肿瘤学角度帮助识别接受手术获益最大的患者人群。
基于3期ABC-02试验（NCT02170090）结果，顺铂联合吉西他滨在过去十年内一直占据转移性/局部晚期胆道恶性肿瘤（BTC）一线标准治疗地位。尽管该疗法可改善BTC患者疗效获益，但iCCA患者的总生存期（OS）仍然较差。TOPAZ-1 3期研究（NCT03875235）证实度伐利尤单抗联合顺铂+吉西他滨可改善转移性/不可切除BTC的OS、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），该疗法因此获美国食品药品监督管理局（FDA）批准。基于SWOG 1815 2期及3期试验（NCT03768414），在顺铂联合吉西他滨标准疗法中添加白蛋白结合型紫杉醇亦为可改善转移性/不可切除BTC患者生存获益的潜在治疗方案。
接受Y90 RE治疗及切除手术后，基于BILCAP试验数据（EudraCT number 2005-003318-24），患者开始接受卡培他滨辅助治疗。
针对FGFR-2、异柠檬酸脱氢酶-1（IDH-1）、B-Raf V600E、人表皮生长因子受体-2（HER-2）或中性粒细胞酪氨酸受体激酶基因突变的靶向治疗正在成为 iCCA 患者的重要治疗策略。换言之，分子谱分析正在成为iCCA患者标准治疗的前提，针对该类患者的潜在遗传突变的识别较为重要。
在iCCA患者中，IDH-1突变和FGFR-2融合最为常见，分别占15-20%和10-15%；本例患者即为FGFR-2融合。因此，该携带FGFR-2融合的iCCA患者被鼓励参加了一项基于FGFR-2抑制剂（pemigratinib）的临床试验。
临床前研究显示，FGFR-2抑制可降低CCA细胞生长和集落形成，同时可增强吉西他滨的细胞迁移及侵袭作用。目前，已有数种选择性FGFR抑制剂（pemigratinib、futibatinib、infigratinib）被证明对于既往经治、携带FGFR-2突变的转移性/不可切除CCA患者有效，并获得FDA批准。
另外，该患者的治疗决策涉及ctDNA水平的检测。ctDNA为肿瘤细胞凋亡时释放到血液中的肿瘤DNA片段。ctDNA或可用于术后癌症检测、新辅助治疗决策指导及靶向治疗相关基因突变鉴定。然而，在ctDNA在原发性肿瘤及转移性肿瘤检测结果的一致性方面，仍需进一步研究来验证ctDNA检测结果并进一步优化该流程。
放射科观点
肝脏的局部治疗是iCCA患者多学科治疗的重要组成部分。在本例中，患者对于前3个周期的化疗反应不佳，但并未发生肝外转移。仍考虑针对肝脏的定向治疗，尽管肝动脉输液泵（HAIP）曾被纳入考虑范围，但多学科团队（MDT）最终决定行术前Y90治疗。
经动脉化疗栓塞术（TACE）和Y90的动脉内治疗已被用于CCA患者。前瞻性研究证实，尽管在疗效方面，Y90未被显示优于TACE，但前者毒性更低；Y90已成为许多恶性肝细胞癌患者首选的动脉内治疗药物。在Y90 RE操作流程中，经血管造影术确定肿瘤的动脉供血，并将含有放射性核苷酸Y90的小玻璃或树脂栓塞颗粒注入动脉中。此类Y90粒子可发出β辐射，辐射剂量较高且直达肿瘤，不会产生全身毒性。
本例患者对于Y90治疗反应良好，但治疗效果仅局限于肝左叶肿瘤，因考虑毒性，故肿瘤右侧的组织边缘基本未行治疗。基于患者对于Y90 RE治疗及化疗的反应，医师决定行手术切除。切除手术后，因标本边缘接近手术切缘，故在卡培他滨辅助治疗6个月后，针对手术切缘行卡培他滨同步放化疗。
外科观点
CCA的治愈很大程度上依赖于根治性切除手术。可切除CCA应行手术及卡培他滨辅助治疗；然而，尽管经手术切除，该类患者的复发率仍高达42-70%。
鉴于本例患者存在复发高危因素及潜在高复发率，故医师主张行新辅助化疗并在数个周期后重新评估其可切除性。在3个周期的新辅助化疗后，CT扫描显示疾病稳定（PD）且无转移；然而，肿瘤进展至左右肝管分叉处附近的左肝管，同时邻近或受累肝中静脉及肝左静脉。
此外，患者的AFP水平有所提高。
总而言之，上述表现反映患者治疗反应次优。额外新辅助化疗及肝脏定向治疗的目的为阻止疾病进展。在Y90 RE治疗及新辅助化疗结束后，CT扫描显示iCCA体积减小、血管增强减弱；随后，患者即接受扩大的左肝切除术、胆囊切除术及门脉淋巴结清扫术。
iCCA的手术切除涉及数个重要因素：解剖切除（AR）与非解剖切除（NAR）、切缘状态、淋巴结清扫。
相较于NAR（小切除），尽管AR（大切除）对于肝细胞癌获益作用已被明确，但其对于iCCA的作用仍未确定。但可以确定的是，R0切除仍是iCCA根治性切除的普遍目标。由于iCCA肿瘤的大小和位置，实现R0切除通常具有挑战性。
既往研究显示，随着切缘宽度的增加，低或中等肿瘤负荷的患者生存率有所升高，而肿瘤负荷较高的患者并未获得相应的生存优势；生物学行为较差（肿瘤体积较大、周围神经侵犯等）的肿瘤接受R0切除后结局并未更佳。本例患者肿瘤负荷较高，且最终病理学评估显示具有较近的手术切缘。
除原发肿瘤之外，淋巴结的评估一直是iCCA治疗中备受关注的话题。淋巴结状态是iCCA患者重要的长期预后因素；具体而言，淋巴结转移不仅会对OS产生不利影响，而且会导致肿瘤数目及血管侵犯对于患者生存的影响。淋巴结清扫应包括门静脉周围淋巴结（第12站）以及其他淋巴结，具体情况取决于肝脏病灶位置。与淋巴结转移仅限于第12站的患者相比，淋巴结转移超过第12站的患者OS更差。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和美国癌症联合委员会（AJCC）癌症分期手册（第八版）均推荐对至少6处淋巴结行淋巴结清扫术，以对iCCA患者进行准确分期。
本例患者接受了手术切除，但对于晚期iCCA患者而言，HAIP是另一项选择。HAIP的放置与27-59%患者的部分缓解、40-73%患者的疾病稳定具有相关性。近期，一项来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的2期研究（NCT01862315）结果表明，经HAIP、氟尿苷和吉西他滨/奥沙利铂治疗的不可切除iCCA患者中，影像学评估的客观缓解率（ORR）达到58%，疾病控制率达到84%，4例患者实现降期并允许接受切除手术。
总结
iCCA作为一种侵袭性恶性肿瘤，患者在确诊时通常已为晚期；尽管可行根治性手术，但其术后复发风险高且生存率较低。
iCCA的疾病管理十分复杂，往往需要内科、外科及放射科团队之间的协调与合作。一般而言，可切除性iCCA需接受根治性切除（包含切缘阴性切除术及淋巴结清扫术），建议接受卡培他滨辅助治疗；局部晚期/不可切除/转移性iCCA患者应接受吉西他滨联合顺铂±度伐利尤单抗全身治疗，且在未发生肝外转移时亦应考虑行肝脏局部定向治疗。
Ruff, SM, Diaz, DA, Pitter, KL, Hartwell, BC, Pawlik, TM. Virtual Tumor Board: multidisciplinary management in the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma. CA Cancer J Clin. 2023; 1- 7. doi:10.3322/caac.21779
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