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郝继辉教授课题组Advanced Science揭示CD73通过腺苷酶非依赖方式介导胰腺癌转移的新机制

2023年05月14日

来源：天津医科大学肿瘤医院

近日，天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授课题组于Advanced Science杂志上在线发表题为“CD73, a Promising Therapeutic Target of Diclofenac, Promotes Metastasis of Pancreatic Cancer through a Nucleotidase Independent Mechanism”的研究论文。该研究解析了CD73通过腺苷酶非依赖方式介导胰腺癌转移的新机制，并在此基础上开发了一种新的靶向策略来提高抗CD73治疗的疗效。论文共同第一作者为课题组博士后刘维帅和于筱舟，郝继辉教授、常安涛副教授为共同通讯作者。

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胰腺癌是恶性程度最高的实体肿瘤之一，总体5年生存率仅为10%左右。由于发病隐匿和早期诊断技术的缺乏，超过80%的病人在初诊时就已经出现局部进展或者远处转移，丧失手术切除机会。此外，即使接受根治性手术切除，也有超过50%的患者会在1年内发生复发转移。因此，深入研究驱动胰腺癌复发转移的遗传或微环境因素，解析相关的分子机制，寻找新的分子标志物和治疗靶点，对于开发新的治疗策略，改善患者预后，提高患者生存时间具有重要的理论价值和指导意义。郝继辉教授实验室多年来一直以解决胰腺肿瘤临床治疗的瓶颈问题为导向，围绕胰腺癌复发转移、放化疗耐药以及免疫耐受等治疗难题开展了系统的基础和转化研究，发表了一系列具有高国际影响力的研究论文。

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在本项研究中，郝继辉教授团队利用单细胞转录组测序技术、PDX和基因工程小鼠等模型，从临床病例、细胞水平和动物模型三个研究层次，创新性发现细胞膜锚定的核苷酸酶CD73在胰腺导管腺癌细胞浆中也存在很强的表达定位，参与驱动胰腺癌的转移。传统观点认为，CD73主要负责催化腺苷的生成，通过激活靶细胞上对应的腺苷受体促进肿瘤的恶性进展，特别是肿瘤免疫逃逸，因此已成为肿瘤免疫治疗的一个热门靶点。有趣的是，该项研究的实验结果表明CD73的促转移功能并不依赖其核苷酸酶活性，因此不能被现行的CD73单克隆抗体或小分子酶抑制剂阻断。进一步的机制研究显示，细胞内部的CD73可与Snail竞争性地结合E3泛素连接酶TRIM21，抑制Snail的降解，诱导胰腺癌细胞发生EMT（上皮-间充质转化），从而促进胰腺癌的转移。在此基础上，研究团队筛选了一个能够抑制CD73表达的小分子药物-双氯芬酸钠，它能够显著抑制CD73的转录，从而抑制胰腺癌的转移，并且能与一线化疗药物吉西他滨产生协同效应。该研究揭示了现行CD73酶抑制剂临床治疗效果不佳的一个潜在原因，为抗CD73治疗提供了新的思路和靶向策略，将有助于提高我国胰腺癌的诊疗水平。

该项研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金面上项目、天津市科技计划项目慢性病防治科技重大专项、天津市自然科学基金项目、天津医科大学肿瘤医院“十四五”高峰引领学科以及我校大型仪器共享平台的大力支持。

专家介绍

郝继辉

天津医科大学肿瘤医院党委副书记、院长
国家肿瘤临床医学研究中心执行副主任
教授、主任医师、博士生导师

国家杰出青年科学基金获得者，国家重点研发计划首席科学家，科技部重点领域创新团队带头人，中青年科技创新领军人才，享受国务院特殊津贴专家，百千万人才工程国家级人选，领衔科技部“消化肿瘤诊治”创新团队。从事胰腺肿瘤临床诊治及基础转化工作。

在胰腺癌诊疗关键技术建立、临床应用及基础转化方面取得了重要研究成果。从事胰腺肿瘤临床诊治及基础转化工作。针对临床诊治过程中的难点问题，积极开展精准外科、早诊早治、基础与转化研究，取得系列创新性成果。主持或参与国家自然科学基金项目等省部级课题十余项。

以第一作者或通讯作者在Gastroenterology, Gut, Advanced Science, Advanced Functional Materials, Nature Communications, Journal of Experimental Medicine, Clinical Cancer Research, Cancer Research, Oncogene等国际权威学术期刊发表SCI论文百余篇。

排版编辑：肿瘤资讯-Marie