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【1219】【研究者说】李慧教授：氟马替尼助力Ph+ALL深度缓解，联合化疗有望成为治疗新选择

2023年05月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)是一种预后较差的血液系统恶性肿瘤,与BCR-ABL融合基因有关。传统化疗难以根治,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)虽改善预后,但疗效仍有限。四川省人民医院李慧教授团队开展了一项探讨我国自主研发的二代TKI氟马替尼联合化疗治疗Ph+ALL患者的疗效和安全性研究，其结果近期发表于Frontiers in Pharmacology杂志上。【肿瘤资讯】特邀研究PI李慧教授针对该研究的主要内容及其临床意义进行解读。

专家简介

李慧教授

主任医师，教授，医学博士，硕士生导师

电子科技大学医学院教授
四川省卫健委学术技术带头人
四川省学术技术带头人后备人才
中华医学会血液学分会青委会委员
四川省医学会白血病专业组副组长
成都高新医学会血液肿瘤专委会主任委员
成都市医学会副主委
第一届，第二届四川省血液学会青年委员会副主委
四川省女医师协会血液学分会副主委
四川省医学会血液学会秘书
四川省干部保健健康教育专家
任多个杂志编委。主持或参与两项国家自然基金项目，多项省部级重点科研项目，发表论文40余篇；出版论著1部，注册3项临床实验，获授权发明专利2项；对血液系统肿瘤基础和临床有深入研究。

点击观看李慧教授完整采访视频

Ph+ALL治疗策略与未满足需求

李慧教授：成人费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)患者的特征是BCR/ABL融合基因阳性或9号和22号染色体发生易位。这是一种相对特殊的急性淋巴细胞白血病亚型，具有自身的特点。在儿童期，其发病率非常低，约2%。但在60岁以上成人ALL中，Ph+ALL约占20%。这也是在成人ALL中我们更加关注Ph+ALL的原因。

在治疗方面，Ph+ALL的治疗也存在一些特点。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)问世之前，这类患者的生存率很低，仅10%～20%。但随着一代或二代TKI的广泛应用，这类患者的5年总生存（OS）率可达35%～50%以上。此外，随着异基因造血干细胞移植技术的不断成熟，Ph+ALL生存率也大大提高。

然而，目前Ph+ALL的治疗仍存在某些不足。Ph+ALL特征是“缓解易，复发也易”，这类患者很容易获得缓解，但如果TKI选择或药物选择不当，或患者耐药，或患者对TKI不耐受，那么其复发率也较高。

开展氟马替尼联合化疗

治疗Ph+ALL临床研究的初衷与考量

李慧教授：正如前述，Ph+ALL目前是成人ALL较为特殊的一种亚型。对此类患者的治疗，我们需要重点关注三个方面。首先，追求患者能达到较高的缓解率，那么这就需要强效的TKI辅助治疗。其次，整个治疗过程中，尽可能降低不良反应发生率。某些TKI治疗过程中可能导致水肿、骨髓抑制、全血细胞减少，甚至严重胸腔积液等，甚至有些患者会出现双侧胸腔积液，这种情况下，临床医生难以判断患者是否为胸膜感染、药物导致或肿瘤浸润所致，这为临床诊疗带来了阻碍。再次，Ph+ALL属于ALL，需警惕是否出现中枢神经系统白血病，因此选择治疗药物时，应考虑药物是否能渗透血脑屏障，进而达到预防中枢神经系统白血病的效果。

基于这三个关注点，临床医生应该为患者选择更优的TKI药物，而更优的TKI药物需要具备高效、低毒且可通过血脑屏障的特点。

氟马替尼联合化疗
助力Ph+ALL患者达深度缓解

李慧教授：我们中心于2020年1月至2023年1月期间入组29例初诊Ph+ALL患者，予以氟马替尼为基础的TKI联合化疗治疗。我们的研究分为基础研究和临床研究。临床研究数据已发表，基础研究仍在进一步开展。

这项临床研究的初步结果显示，在29例患者中，第1个疗程完全缓解（CR）率96.3%，3个月时CR率87.5%，6个月时CR率86.7%。MRD转阴方面，1个月时MRD转阴率82.6%，2个月时91.3%，3个月时95.6%，约4.3%的患者治疗后3个月MRD未转阴。治疗后第1、3、6个月时的主要分子学反应（MMR）率分别73.9%、87.5%和93.3%，完全分子学反应（CMR）率分别52.2%、62.5%和73.3%。29例患者中，11例(37.9%)最终成功异基因造血干细胞移植。移植后大部分患者接受氟马替尼维持治疗，随访显示已达深度缓解。随访12个月，最长33个月，无进展生存期（PFS）达到11个月，中位OS达12个月。

安全性方面，与其他TKI相比，氟马替尼对骨髓抑制较轻，肝功能损害和感染发生率较低，大部分患者可耐受。

同时，我们检测了所有患者的血药浓度。从结果来看，我们发现氟马替尼与达沙替尼、伊马替尼在浓度分布方面存在较大差异。氟马替尼的药物浓度为骨髓>血清>脑脊液。我们推测出现这一结果的原因可能是，氟马替尼能透过血脑屏障，另外可能类似于淋巴细胞归巢。而氟马替尼在骨髓中较高的浓度带来了较好的临床疗效。

而达沙替尼和伊马替尼的浓度为血清>骨髓>脑脊液。达沙替尼虽然也可透过血脑屏障，但其在100mg剂量下的血脑屏障透过率低于氟马替尼，推测140mg剂量可能效果更佳。另外，伊马替尼在脑脊液中的浓度极低，这提示伊马替尼可能无法透过血脑屏障。

另外，我们对ALL细胞株SUP-B15也进行了基础研究，结果发现氟马替尼可较明显的抑制该细胞株增殖，IC50值较低。同时，通过对SUP-B15细胞的药效学分析，我们发现与伊马替尼和达沙替尼相比，氟马替尼对Ph+ ALL细胞系的抑制作用最强。未来我们将呈现出更多的研究数据。

综上，我们开展的这项临床研究结果初步显示：氟马替尼联合化疗可使患者获得较高的CR率和MRD转阴率，中期随访显示较长的无进展生存期。总体来说，该研究表明氟马替尼联合化疗治疗Ph+ALL具有良好的疗效和安全性，且氟马替尼通过血脑屏障的概率高，提示该方案是Ph+ALL一线治疗理想方案之一。但样本量有限，需要扩大样本随机对照研究验证。我们将继续深入研究，为改善Ph+ALL患者预后提供更多证据。

中国智慧铸就国际品质：

氟马替尼有望成为Ph+ALL治疗新选择

李慧教授：氟马替尼是我国自主研发的TKI，在结构上进行了优化升级。它与酪氨酸激酶结构域的疏水口袋结合，使其结合力和稳定性更强，从而在临床上表现出更佳疗效，进而为患者提供更好的疗效获益以及更好的生活质量。我们的体外研究显示，不同TKI对BCR/ABL激酶点突变的抑制活性存在差异。总体来说，氟马替尼在二代TKI和一代TKI中的比较中，抑制活性较佳。

目前，氟马替尼在国内主要用于慢性粒细胞白血病治疗。在Ph+ALL中的数据比较有限，先前的小样本研究约10余例。我们中心29例，其他中心也将公布更多数据。随着更多数据积累，氟马替尼在Ph+ALL中的疗效将更加明显，无论是达CR、MRD转阴，长期无进展生存期和总生存期，或耐受性和安全性，在Ph+ALL患者中都可作为新的选择考量。

参考文献

Wang J, Wu J, Wang Y, Zheng B, Wang Y, Jiang C, Zou M, Li H. Basic and clinical study of efficacy and adverse effects of flumatinib in Ph+ ALL. Frontiers in Pharmacology. 2023 Apr 19

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-Phoebe