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【中国好声音】中科院赵玉沛院士团队发布最新成果，揭示肥胖和糖尿病联合效应下的胰腺癌发生机制

2023年05月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，Nature子刊《信号转导和靶向治疗》Signal Transduction and Targeted Therapy 刊登了一篇中国医学科学院北京协和医院赵玉沛院士团队发表的综述^[1]，深入探讨了肥胖和糖尿病等代谢失调损伤抗肿瘤免疫、促进胰腺癌发生过程中的分子机制。

背景

由于肥胖和糖尿病( DM )被认为是癌症的重要危险因素，肥胖和DM相关的癌症研究呈指数级增长，人们对这一领域的兴趣日益增加。随着肥胖和DM患病率的增加，这在一定程度上导致了胰腺癌( PC )发病率的持续增加。PC是一种高致死率的恶性肿瘤，其特点是症状隐匿、诊断延迟、预后极差。肥胖和DM促进胰腺癌发生的复杂过程，涉及它们对胰腺的局部影响以及适合癌症发生的全身系统性变化。这一过程涉及的主要机制包括各种营养物质和代谢产物的过度积累，直接促进致癌作用，同时也通过影响多条途径加重致突变和致癌代谢紊乱。胃肠道和性激素水平的有害改变以及微生物组功能障碍进一步损害免疫代谢调节，并有助于建立用于癌变的免疫抑制性肿瘤微环境（TME），其可由几个关键的病理生理过程和TME组分（例如自噬、内质网应激、氧化应激、上皮间质转化和外泌体分泌）加剧。本文综述了肥胖和DM相关胰腺癌发生的免疫代谢机制，并分析了代谢紊乱如何损害抗癌免疫力和影响有利于癌症发生的病理生理过程。

胰腺癌的发生

PC有多种组织学分类，在PC发展、生物学行为、临床特征和对治疗的反应方面有所不同，其中胰腺导管腺癌（PDAC）占主导地位（>90%）。然而，原癌基因KRAS突变是最常见的事件，是 PC启动的主要调节因子。TME、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在促进胰腺癌发生的炎症环境中发挥重要作用。

图1、有利于PDAC形成的PanINs的进展和微环境

肥胖和DM相关胰腺的机制癌基因

肥胖和DM是导致PC的致病因素，与此同时，PC也可导致血糖升高和体重下降，表现为隐匿性恶性肿瘤的主要症状。迄今为止，肥胖和DM相关的胰腺癌发生的机制几乎涵盖了这两种疾病中的所有免疫代谢改变，它们共同重新编程全身代谢并重塑胰腺的局部微环境，为PC的逐渐启动创造了完美的风暴。总之，胰腺既是内分泌器官又是外分泌器官，它不仅是激素的产生者，而且也是多种激素的受体。因此，肥胖和DM中激素水平的变化和微生物组的生态失调不可避免地导致代谢重塑和大量营养素和代谢物的有害积累。在营养与代谢方面，高脂饮食（HFD）对胰腺癌发生的贡献性影响已被发现超过20年，其不仅可以通过诱导肥胖或DM促进胰腺癌发生，而且还显示出在不同的动物模型中直接影响致癌过程。HFD通过持续的炎症和失调的自噬，显著增加了PC的癌前病变的发生率和进展。一些脂质也参与肥胖和DM相关的胰腺癌发生，肥胖和DM是以极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯（TAGs）的循环水平升高为特征的血脂异常的常见风险因素。血脂异常长期以来被认为是PC的风险因素，高胆固醇饮食导致血脂异常，也增加了PC的风险。其他的营养与代谢物质包括脂肪酸、葡萄糖、晚期糖基化终产物(AGEs)、晚期糖基化终产物的受体（RAGEs）、胆汁和胆汁酸、氨基酸、乙酰辅酶A 、内分泌和外分泌因素、胃泌素、胆囊收缩素（CCK）、性激素、微生物组、幽门螺杆菌、胰腺微生物、肠道微生物群、真菌和病毒等对胰腺癌的发生机制也有影响。

图2、AGEs和RAGEs在胰腺癌发生中的作用

图3、肥胖与两性性激素水平失调之间的周期性关系

图4、性激素与胰腺癌发生和癌症进展

图5、脂肪组织微环境（ATME）与胰腺癌发生的关系

图6、炎症微环境对胰腺癌发生的影响

图7、肥胖、糖尿病和胰腺癌之间的复杂关系

总结

作为两种最常见且密切相关的代谢性疾病，肥胖和糖尿病是许多癌症的危险因素。随着肥胖和糖尿病的患病率在世界大部分地区迅速增长，人们越来越关注这两种疾病及其对其他疾病的影响。代谢是癌症研究的一个重要领域，代谢紊乱对癌变发生和癌症进展的影响一直是科学研究的重点，有三个方面的体悟最为深刻^[2]。

一、从人群层面预防胰腺癌的发生。预防永远是所有疾病的最佳治疗方法，多项研究也证实：大多数治疗肥胖和糖尿病的方法都可以显著降低罹患胰腺癌的风险。因此，减少肥胖和糖尿病人群对减轻未来的胰腺癌负担具有重要意义。

二、从基因层面预防胰腺癌的发生。更深入地探索肥胖、糖尿病和胰腺癌发生的内在机制，对实现胰腺癌的预防至关重要。目前学界对诱发胰腺癌的关键突变及随之而来的一系列基因组改变已经有了清晰认知。将来，研究的重点应聚焦于探究胰腺癌的关键触发因素，并将其与肥胖和糖尿病等机体代谢紊乱中的特殊改变进行匹配。

三、早诊早治是提升胰腺癌整体疗效的关键，也是目前临床上最具应用前景的突破方向。胰腺癌治疗干预的时机显著影响着治疗的效果及患者的预后，但目前临床上依旧缺乏早期筛查、早期诊断的方法。即使目前困难重重，学科各界应该继续努力寻找可用于胰腺癌监测和筛查的敏感标志物和生理生化指标，以期在肥胖和糖尿病患者中尽早筛查出胰腺癌。

参考文献

1. Ruze R, Song J, Zhao Y, et al. Mechanisms of obesity- and diabetes mellitus-related pancreatic carcinogenesis: a comprehensive and systematic review. Signal Transduct Target Ther. 2023 Mar 24;8(1):139. 2.https://www.pumch.cn/detail/30774.html

责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate