2022年10月，美国国家综合癌症网络（ NCCN）更新了2023 年版《NCCN 乳腺癌风险降低指南》（下文简称“指南”）。该指南针对无浸润性乳腺癌或导管原位癌（DCIS）病史的人群，为临床医生提供了具有规范化指导意义的乳腺癌风险评估方案和风险降低策略。2023年5月9日，《中国胸心血管外科临床杂志》网络发布该指南的专家解读文章，该文章结合亚洲女性乳腺结构特点以及我国乳腺癌的流行病学特点，从乳腺癌的风险因素、风险评估模型、降低风险的干预措施以及干预相关的不良反应四个方面分别对该指南进行解读，以期为我国的乳腺癌防控提供参考。【肿瘤资讯】整理部分要点，以飨读者。
乳腺癌的风险因素
乳腺癌的发病风险因素包括家族/遗传风险因素和个人风险因素两大类，但真实世界中仅有10%～15% 的乳腺癌发病可归因于遗传因素，绝大部分乳腺癌的病因尚不完全明确，可能由多种风险因素共同影响。
家族/遗传风险因素
某些与乳腺癌风险密切相关的高外显率基因发生致病/可能致病（pathogenic/likely pathogenic，P/LP）的突变时，会提高突变携带者的终身乳腺癌风险（表1）。
表 1 乳腺癌风险基因 P/LP 突变携带者的终身乳腺癌风险及
相关的标志性遗传性疾病
对于上述基因 P/LP 突变未知的个体，则需要使用乳腺癌的家族/遗传风险标准进一步评估乳腺癌的遗传易感性。该标准主要考虑以下因素：
家族中是否有上述遗传基因 P/LP 突变携带者，携带者的子女有50%的概率遗传其突变；
经模型（如 BRCAPro 模型、CanRisk 工具等）预测个体携带 BRCA1/2 致病突变的概率；
个体或家族中是否有 LFS、考登综合征/PHTS 等病史；
个体或家族中是否有卵巢癌（特别是上皮性卵巢癌）、胰腺癌（特别是外分泌胰腺癌）、前列腺癌、结直肠癌或弥漫性胃癌等癌症病史；
家族中是否有乳腺癌病史，包括乳腺癌确诊年龄、病理组织学类型、是否男性乳腺癌；
家族中是否有德系犹太人血统等。
满足≥1 条标准者携带乳腺癌易感基因 P/LP 突变的概率增加，因而患家族性/遗传性乳腺癌的风险可能增加，视为具有家谱提示的乳腺癌遗传易感性，本指南建议进行正式的遗传评估和咨询（包括可能的基因检测等）进一步明确乳腺癌风险。
个人风险因素
目前较为公认的影响乳腺癌风险的因素较多，结合指南将其归为以下四类（表 2）。
表 2 乳腺癌的个人风险因素
乳腺癌风险的评估
本指南推荐的乳腺癌风险评估模型包括：改良 Gail 模型、国际乳腺癌干预研究模型（International Breast CancerIntervention Study，IBIS）/Tyrer-Cuzick 、乳腺癌监测联盟（The Breast Cancer Surveillance Consortium，BCSC）风险计算器 2.0 版、BRCAPro 模型和 CanRisk 工具，均可在线使用。其中，后两者能评估个体携带 BRCA1/2 基因 P/LP 突变的风险。
然而，这些模型均基于西方人群建立，在我国人群中的应用价值可能有限。我国女性乳房体积更小更致密、乳腺癌发病年龄更早等，导致模型纳入的危险因素及其所占权重并不完全适用于我国女性。另外，上述乳腺癌风险预测模型均未纳入环境因素，而近年来越来越多的研究发现不良环境因素的长期暴露会导致乳腺癌发病风险升高和发病提前，作为发展中国家，我国的环境雌激素（environmental estrogens，EEs）暴露问题可能更加严峻。因此，我们需要在经典模型的基础上结合中国实际情况，逐步构建适合中国女性的乳腺癌风险评估模型。同时，我国医疗负担较重，太复杂的风险评估模型无法在真实世界中得到应用。
目前，仍然建议可考虑在我国选择两个经典模型配合其他风险评估策略进行人群乳腺癌风险的初筛，其中首选简单快捷的改良 Gail 模型和主要依赖家族史的 IBIS/Tyrer-Cuzick 模型；同时我们建议加强我国人群乳腺癌风险预测模型的研究，包括纳入考虑外源性 EEs 暴露等风险因素。
降低乳腺癌风险的干预措施
改变生活方式
建议乳腺癌高危人群应慎用雌/孕激素，特别是绝经后应慎用激素替代治疗（HRT），并且反对在服用风险降低药物预防期间使用 HRT。
任何酒精摄入都会增加乳腺癌风险，指南建议最好避免酒精摄入，而饮酒人群应限制酒量。
建议BMI 控制在 20～25 kg/m2（对于我国人群可能需控制在 20～24 kg/m2）。
避免久坐不动，建议每周参加≥150 min 的中等强度体育活动。
一些证据表明，富含水果和蔬菜的饮食结构可以降低乳腺癌风险，维生素 D（包括食物和皮肤来源）也可能对乳腺癌风险有保护作用。
鼓励适当改变可能具有保护作用的其他因素，如：尽可能在年轻时初次分娩、提倡母乳喂养等。
本指南没有提及的精神心理因素也可能与乳腺癌风险有关，本文专家建议可适当进行放松身心的活动以调节不良情绪，必要时寻求社会心理支持。
本文专家建议尽可能减少加工食品（尤其是肉制品）的摄入；尽量避免使用塑料制品盛装高温食物和饮料；减少摄入脂肪含量高的动物食品及腌腊烧烤等。
降低乳腺癌风险的药物
现有降低乳腺癌风险的药物包括两类：（1）雌激素受体调节剂（SERMs），包括他莫昔芬和雷洛昔芬；（2）芳香化酶抑制剂（AIs），包括依西美坦和阿那曲唑。表3为指南推荐的药物和相关用法用量及用药风险的总结。
表3 降低乳腺癌风险的药物
乳腺癌风险降低手术
风险降低性乳腺切除术（risk-reducing mastectomy，RRM）也称预防性乳腺切除术，是目前降低乳腺癌风险的主要手术方式，能将 BRCA1/2 突变携带者或有乳腺癌家族史者的乳腺癌风险降低约90%。通常只有以下 3 种人群建议考虑 RRM：（1）乳腺癌高风险基因 P/LP 突变（不包括意义不明确的突变）携带者，主要包括乳腺癌绝对风险>30% 的 7 个基因 BRCA1、BRCA2、TP53、PTEN、CDH1、PALB2或 STK11；（2）有明显的家族史者；（3）有<30 岁时的胸部放疗史者。
而对于乳腺癌风险增加≥2 倍的其它基因 P/LP 突变（基于大型流行病学研究）携带者，在缺乏明显的乳腺癌家族史情况下，RRM 的价值尚不清楚。接受 RRM 的女性可以选择是否接受乳房重建手术，包括即刻或延迟乳房重建等。
风险降低性输卵管卵巢切除术（risk reducing salpingo-oophorectomy，RRSO）主要用于降低个体卵巢癌风险，现有数据也较为支持 RRSO 用于绝经前女性能降低乳腺癌风险，研究显示，RRSO能使绝经前的 BRCA1/2 突变携带者术后乳腺癌风险降低 54%，但对于>50 岁女性 RRSO 降低乳腺癌风险的保护作用可能不再显著。然而，也有少数研究质疑 RRSO 降低乳腺癌风险的保护效应。因此，在目前的乳腺癌风险降低治疗中，RRSO 通常考虑用于乳腺癌和卵巢癌风险均高的基因 P/LP突变（如 BRCA1/2 或 PALB2 等）携带者。
乳腺癌药物预防相关的不良反应
相关不良反应包括：泌尿生殖系统异常（如他莫昔芬）、运动系统异常（如依西美坦和阿那曲唑）、血栓栓塞性疾病（如他莫昔芬和雷洛昔芬）、眼部病变（如他莫昔芬）、潮热（如他莫昔芬）、致畸作用（如他莫昔芬和雷洛昔芬）。然而，对没有禁忌症的乳腺癌高危人群来说，降低乳腺癌风险的获益通常超过增加不良反应风险的危害。
风险降低药物治疗的管理
药物治疗前的评估
首先评估患者的绝经状态，而后进行用药前的多系统基线评估：（1）有完整子宫者需行基线妇科评估，确保在开始治疗前没有需要评估的异常阴道流血；（2）绝经后个体需评估基线骨矿物质密度（BMD），指导药物选择；（3）是否有血栓病史或血栓高风险；（4）是否有白内障病史或白内障高风险。
风险降低药物的选择及管理
对于绝经前高危人群，他莫昔芬是唯一可用的风险降低药物，在这类人群中他莫昔芬没有明显增加子宫内膜癌的风险，此时他莫昔芬的风险/获益比也相对有利。
对大多数绝经后患者来说，本指南认为他莫昔芬是最佳选择，但需结合子宫存在情况及合并症进行个体化选择：（1）考虑到他莫昔芬对子宫内膜的刺激，有子宫者更可能首选雷洛昔芬；（2）考虑到他莫昔芬会增加白内障风险，有白内障风险的患者也可能首选雷洛昔芬；（3）考虑到 AIs 会增加骨量减少/骨质疏松风险，基线评估 BMD 低者首选雷洛昔芬；（4）考虑到血栓风险，有血栓病史者或血栓风险高者禁用他莫昔芬或雷洛昔芬，更可能选择 AIs；（5）考虑到致畸风险，妊娠或可能妊娠者禁用他莫昔芬和雷洛昔芬。
药物治疗期间及结束后的管理
用药期间应注重严重并发症的监测：（1）有完整子宫者使用他莫昔芬时应进行常规适龄妇科筛查（《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021 年版）》建议使用妇科体格检查结合子宫超声检查来共同评估）；（2）使用 AIs 者应进行 BMD 监测；（3）使用 SERMs 者如出现血栓栓塞性疾病的相关症状应及时就诊；（4）使用他莫昔芬者如有白内障或其他视力问题应进行眼科检查等。
此外，使用他莫昔芬者在完成 5 年疗程后，应继续监测后期毒性，尤其是子宫内膜癌和白内障。在治疗过程中和治疗结束后，如出现不良反应均应及时进行处理。
小结
目前，我国乳腺癌高危人群的评估和锚定尚缺乏切实可行的系统性策略和办法，更多的依赖于个体自主的机会性筛查。本文针对《NCCN 乳腺癌风险降低指南（2023年版）》进行解读，将乳腺癌风险评估和风险降低管理过程进行归纳整理，并结合亚洲女性的乳腺特点及我国国情进行分析，旨在为我国乳腺癌高危人群健康管理提供风险管理参考。
郭心怡,吕青.2023年《NCCN乳腺癌风险降低指南》解读[J/OL].中国胸心血管外科临床杂志:1-18[2023-05-10]. http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1492.r.20230506.1612.018.html
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