结直肠癌（CRC）是美国第二大常见的癌症死亡原因。每隔三年时间，美国癌症协会都会利用人群癌症登记的发病率数据和国家卫生统计中心收集的死亡率数据更新结直肠癌统计数据。2023年,全美预计将有大约153020人被诊断出患有结直肠癌，预计将导致52550人死亡。其中50岁以下人群中有19550例确诊和3750人死亡。21世纪初以来，结直肠癌发病率每年下降3%-4%，2011-2019年期间年发病率为1%。自20世纪90年代中期以来，55岁以下人群结直肠癌发病率每年增加1%-2%。1995-2019年，55岁以下人群的结肠癌诊断发病率从11%上升到20%。自2010年左右以来，原位癌在65岁以下人群中的发病率每年增加约2%-3%，远端转移癌发病率每年增加0.5%-3%，这使1995年到2005年期间结肠癌诊断总体转向早期诊断。例如，2019年，60%患者在发现结直肠癌时已是中晚期，该比例在20年代中期为52%，1995年（开展广泛筛查前）为57%。另外，左侧肿瘤的发病率越来越高，直肠癌发病率从1995年的27%增加到2019年的31%。结直肠癌死亡率在2011-2020年间平均每年下降2%，但50岁以下人群和美国原住民中65岁以下人群的结直肠癌死亡率以每年0.5%-3%的速度上升。
总之，虽然结直肠癌死亡率呈总体下降趋势，但诊断患者迅速趋于年轻化，诊断时疾病往往处于更晚期，而且癌症多发生左侧结肠/直肠中。通过分析1950年以后出生人口发病率上升的病因，并对所有人口（尤其是美国原住民）进行高质量筛查和治疗，可以加快结直肠癌的防治进度。
序 言
结直肠癌是美国男性和女性中第三大最常见的癌症和第三大癌症相关死亡原因。但在50岁以下男性中，结直肠癌是癌症相关死亡原因首要癌症死亡原因。超过一半的结直肠癌病例和死亡归因于可改变的风险因素，例如吸烟、不健康饮食、过量饮酒、缺乏运动和体重过重。此外，通过定期筛查、监测和高质量治疗，结直肠癌发病率和死亡率可以大幅度降低。本文根据2019年的发病率数据和2020年的死亡率数据，全面概述了美国当前的结直肠癌统计数据，其中包括2023年不同年龄段人群的估计新增病例和死亡人数，以及不同年龄段、种族和族裔人群的发病率、生存率、死亡率以及趋势。本文也提供了2021年全国和2020年各州对45岁及以上成年人进行了CRC筛查的流行病学数据。
部分研究结果
2023年估计新增病例和死亡人数
到2023年，美国将预计出现153020例结直肠癌病例，其中结肠肿瘤106970例，直肠肿瘤46050例。虽然结直肠癌多发生在65岁及以上人群中，但预计50岁以下人群中将诊断出19550例（13%），50-64岁人群的患病比例将达三分之一。在50岁以下的诊断病例（通常称为早发性疾病）中，大约43%发生在40-49岁人群中，目前建议这类人群参加筛查。此外，2023年美国估计有52550人死于结直肠癌，其中50岁以下人群有3750人（7%）。
发 病 率
结直肠癌患病风险随年龄增长迅速增加。2015-2019年，50岁以下所有年龄组（按5岁间隔统计）人群的发病率增加了80%-100%，55-59岁及以上人群的发病率上升20%-30%（图1）。但是，50-54岁年龄组及55-59岁年龄组人群的发病率只增加了9%（从每年每60.6/10万人上升到66.1/10万人），这是因为通过疾病筛查（2018年之前建议50岁及以上人群参加筛查）可以从无症状人群中检测出癌前腺瘤和常见癌症，这打破了原来在有症状人群中检测出结直肠癌的自然年龄模式。值得注意的是，50岁人群（71.2/10万）的发病率比51-58岁人群高4%-14%，不过2019年50-54岁人群的筛查率仅达46%。图1中的插图显示了20世纪70年代中期未参与筛查的特定年龄人群的结直肠癌发病率（红条）。
图1. 2015-2019年美国各年龄段结直肠癌发病率。根据2000年美国标准人群调整的发病率，不包括阑尾癌
2015-2019年，美国男性年均发病率（41.5/10万）比女性（31.2/10万；如图2所示）高33%。然而，不同性别在诊断年龄和肿瘤位置方面有一定差异。例如，男性和女性发病率的差异范围在1.10（置信区间95%，1.09-1.11）（近端结肠癌）到1.61（直肠癌）（置信区间95%，1.60-1.63）之间，这也体现在肿瘤分布存在较大差异方面。其他高收入国家也存在类似性别差异的情况，原因可能在于环境和内源性致癌因素和激素的变化以及不同解剖亚部位的病因机制差异。最近一项研究估计，在结直肠癌发病率性别差异中，大约三分之一归因于既定风险因素的差异。
图2. 按性别、种族和种族划分的美国结直肠癌发病率（2015-2019年）和死亡率（2016-2020年）
趋 势
从1987年到2019年，结直肠癌每年的年龄标准化发病率下降46%，从1985年的峰值66.2/10万人降至2019年的35.7/10万人。男性和女性发病率的下降趋势非常相似（图3），这归因于风险因素的变化，例如吸烟人数下降、非甾体抗炎药使用增加以及50岁及以上人群开始参加结直肠癌筛查。尤其是结肠镜筛查（相比于其他的检测方法，这种筛查能更有效地预防结直肠癌）的迅速普及，它被认为是促使20世纪末50岁及以上人群发病率急剧下降的原因。在2001年美国扩大医疗保险范围之后，美国50岁及以上人群的结肠镜检查普及率从 2000年的20%增至2018年的61%，翻了三倍。（有关更多信息，请参见结直肠癌癌症筛查部分）。
图3. 美国大肠癌发病率（1975年至2019年）和死亡率（1930年至2020年）的趋势
由于美国开始普及结肠镜筛查，并且能在大量无症状人群检测出常见癌症，使得结直肠癌向早期诊断发展。从1995年到2005年，结直肠癌原位癌的发病率从33%增加到41%，转移癌的发病率从39%下降到34%（图4）。这与20世纪80年代出现的阶段性转变类似，当时通过改进诊断技术和增加粪便隐血试验和乙状结肠镜检查（早在1977年，美国癌症学会就建议进行结直肠癌筛查），使得结直肠癌能够更早地被检测到。但在过去十年中，这一局势出现了逆转，原位癌的发病率急剧下降（在2006-2019年期间，每年减少4.3%），而更多患者在诊断时即处于晚期阶段（图5）。自2010年左右以来，原位癌和远端转移癌的发病率每年增加约3%，50岁以下人群和50-64岁人群的发病率每年分别增加2%和0.5%，65岁及以上人群的发病率在经历了十年的急剧下降后，自2015年左右开始趋于稳定。因此，在2015-2016年，在50岁及以上人群（图5）中原位癌和远端转移癌病例之间存在总体交叉，每个解剖亚部位（近端和远端结肠和直肠）的病例也存在交叉的情况。2019年，所有新病例中晚期患者占60%（包括22%的远端转移病例），高于2005-2008年的52%和1995年（在广泛筛查之前）的57%。结直肠癌向晚期诊断转变的部分原因是，由于2001-2012年未分期疾病患者的发病率有所下降，但自那之后一直保持稳定，导致疾病中晚期才被检测到。其他影响因素可能包括筛查饱和（即参与筛查的初始比例降低）、对生长缓慢（相比于侵袭性更强）腺瘤的检测和切除不够均衡，以及早发性癌症（通常是晚期癌症）影响的增加。
图6.美国结直肠癌分期分布趋势（1995-2019年）
关于肿瘤位置也发生了类似的变化。在过去十年中，所有解剖亚部位发病率的下降速度逐渐放缓，下降幅度最大的直肠癌发病率，原因是65岁以下人群的发病率呈上升趋势（50岁以下和50-64岁人群发病率每年约增加2%和1%），而65岁及以上人群发病率下降速较为缓慢（图6）。因此，2005年之前直肠癌症的总发病率与远端结肠癌相似，但到2019年前者比后者大约高出30%。虽然筛查对于左侧病变有更大的预防效果，但从1995年到2019年，直肠中发生结直肠癌病变的比例从27%稳步增加到31%。在50-64岁患者中，约有1/10被诊断为直肠肿瘤。这种趋势表明病因会发生变化，而且潜在疾病风险有大小之分（早发性结直肠癌的趋势预示了这种风险）。
图5. 美国结肠癌依据患者年龄和肿瘤亚型的发病率趋势（1998年至2019年）
早发性疾病
年轻人群的癌症趋势最能体现疾病预防的进展情况，因为它反映了当下风险因素的影响，而非老年人群长期累积的风险因素影响。虽然老年人群的结直肠癌发病率所有下降，但自20世纪80年代中期以来20-39岁人群的发病率持续上升，自20世纪90年代中期以来40-54岁人群的发病率也呈稳步上升趋势。2011-2019年，50岁以下和50-54岁人群的结直肠癌发病率以每年1.9%的速度稳步增加。由于年轻人群和中年人群的发病率增加，加上老年人口发病率下降，患者群体呈迅速年轻化的趋势。例如，1995-2019年，新确诊病例中55以下人群的比例几乎翻了一番，从11%增至20%，不过该年龄组在总人口中的比例也从80%下降到71%。直肠癌是早发性疾病的一个重要因素，其发病率从15%增加到28%。在过去十年中，50岁以下人群中直肠癌的发病率每年增加约2%，近端结肠和远端结肠肿瘤的发病率分别为0.5%和1.6%（图6）。2010-2019年，美国各种族和族裔群体的早发性结直肠癌发病率都有所上升，不同群体每年的增加比例（仅限于直肠肿瘤）不同，其中黑人0.2%、亚太裔1%、非西班牙裔白人2%，西班牙裔和亚裔3%。
图5 1998年至2019年美国按诊断年龄和分期分列的结直肠癌癌症发病率趋势。
随着年龄增长，20世纪50年代以后出生人口的患病风险持续增加（被称为“出生队列效应”），该趋势在50-64岁人群中非常明显，但自2010年左右以来年轻人群的患病风险高于老年人群（图5和图 6）。在许多高收入国家，早发性疾病的发病率增长趋势尤为显著，但原因尚不清楚。可能的影响因素包括肥胖（最近研究显示肥胖与散发性疾病所有主要分子亚型有关）以及降低的饮食质量。
图6 美国按年龄和肿瘤亚部位划分的结直肠癌发病率趋势（1998-2019年）
特定人群携带的胚系突变（如Lynch综合症相关的DNA错配修复基因突变）能增加结直肠癌患病风险，他们早期发病的可能性会更高， 50岁以下病例大多都是散发性的。研究表明，散发性的早发性结直肠癌在生物学特征上与晚发性结直肠癌相似，但也有几个临床特征不同。
例如，50岁以下患者中更多是女性，该年龄段男性和女性发病率的差异范围为1.20（置信区间95%，1.18-1.22），50-64岁患者中男性与女性发病率差异范围为1.45（置信区间95%，1.44-1.46），65岁或以上患者中男性与女性发病率差异范围为1.31（置信区间95%，1.30-1.32）。此外，年轻患者更可能出现便血（年轻和老年人群的比例分别41%和26%）和腹痛的症状，至少部分原因是大部分年轻患者更容易出现左侧肿瘤（年轻和老年人群的比例分别73%和53%）。早发性结直肠癌患者被检出时多被诊断为晚期癌症，其中27%是远端转移疾病，而老年患者被诊断出远端转移疾病的比例为20%。此外，只有晚期诊断的比例呈现上升趋势。2010-2019年，区域性疾病和远端转移疾病的发病率每年增加约3%，而局部疾病的发病率每年下降1%。2013-2019年，分期未知疾病（其中大部分是转移性疾病）的发病率甚至也以每年3.7%的速度增加，与常见的下降趋势背道而驰，原因在于疾病分期方法有所改善。
图7. 2015-2019年美国大肠癌分期分布，按(A)年龄和(B)种族/民族分列
筛查只是年轻人和老年人晚期疾病发病率上升的原因之一。一项对有症状患者的研究发现，50岁以下患者的诊断时间比50岁以上患者要长40%，其中包括症状的持续时间和检查时间，这通常是因为被误诊为更常见的病症。但是，从癌症登记处收集的数据显示，早发性疾病患者的总生存率总体高于晚发性患者（生存率分别为68%和64%），在患病的不同阶段，前者的生存率也高于后者。老年人会出现更多并发症，接受积极治疗的可能性也低于年轻人，积极治疗包括手术、多药系统治疗以及辅助或新辅助治疗。但是，积极的疾病管理并一定总能提高生存率，它往往会引发毒性，给患者的长期生活质量带来负面影响。目前，早发性疾病的过度治疗受到的关注越来越多，它也是当下临床试验的重要研究问题之一。值得注意的是，50-64岁人群的总生存率最高（70%；图8），可能是因为他们更早检测出疾病（50-64岁人群局部疾病发病率为35%，50岁以下患者的发病率为26%；图7）。研究表明，肿瘤生物学标志物是比年龄更重要的一项结直肠癌预后指标。
生存率
结直肠癌患者的五年相对生存率从1970年代中期的50%增加到2012-2018年的65%。在这段时间内，患者生存率的提高归功于以下因素：通过常规临床检查（如直肠指检）和筛查更早诊断出疾病；影像检查（如正电子发射断层成像）技术的进步提高了疾病分期的准确性；感染控制措施和手术技术得到提升；以及化疗和放射治疗进展。人口增长和老龄化提高了结直肠癌患者的生存率，截至2022年1月1日，美国有超过140万结直肠癌生存者。其中大约10%的生存者患有转移性癌症，44%最初被诊断为早期疾病。即便如此，疾病的诊断阶段是生存率的最重要预测因素，患者五年相对生存率范围在91%（局部疾病）到14%（远端转移疾病）之间（图8）。
图8. 2012-2018年美国结直肠癌5年相对生存率，按(A)年龄和(B)种族/民族划分
近年来，由于手术方法改进，癌症手术数量增加，肝转移治疗取得进展以及靶向治疗的进步，晚期疾病患者的寿命开始延长。转移性直肠癌患者的生存率最高，2016-2018年，存活3年的确诊患者比例达30%，十年前该比例只有25%。但是，不是所有人群都有所受益，黑人患者的生存率仍然停滞在21%-22%，可能是因为晚期患者的分布不均匀。黑人患者较少出现在临床试验中，也不太可能参与针对表皮生长因子和程序性死亡1（PD-1）受体的靶向治疗所需的肿瘤分子分析。一些研究发现，拥有同等护理机会的黑人患者的治疗率和生存率与白人患者相差无几，但其他黑人患者则不是这种情况，这说明需要实现癌症连续治疗的一化，从而解决差异问题。Doubeni及其同事最近发布的一项报告表明，通过实施包括及时提供公平治疗服务的连续护理筛查计划，大型医疗保健系统中结直肠癌死亡率的种族差异问题得到了成功解决。
死亡率
从1970年到2020年，美国结直肠癌的总死亡率下降了57%（从29.2/10万到12.6/10万）。虽然不同性别的死亡率趋势非常相似，但早期死亡率下降完全是归功于女性，女性死亡率在20世纪30年代仍高于男性，但从20世纪40年代末开始下降，几乎比男性早40年（图3）。目前男性和女性患者的生存率都呈现上升趋势，这些模式可能反映了发病率趋势中的性别差异。
与发病率类似，结直肠癌死亡率的下降趋势也有所减缓，从21世纪初每年4%左右降低2012-2020年的2%左右。自2012年以来，结直肠癌死亡率的总体下降速度超过发病率（分别为2%和1.4%），部分原因是治疗手段改善导致患者存活期延长。但是，不同年龄、种族和族裔的死亡率趋势差异很大；自2005年以来50-64岁群体的总死亡率每年下降0.5%，但自2014年以后白人死亡率逐渐趋于稳定，自20世纪90年代以来亚裔美国人的死亡率每年增加0.5%。自2004年以来，50岁以下患者的总死亡率每年稳定增长1%，其中包括白人死亡率每年增长1.7%，西班牙裔和亚裔死亡率每年增长约3%；但自1990年以来，黑人患者的死亡率每年下降0.6%。
虽然不同性别的死亡率趋势类似，但目前男性患者的总死亡率（15.7/10万）比女性患者（11/100000；图2）高出43%，大于男性和女性的发病率差距（男性比女性高出33%）。男性患者的五年相对生存率（64%）略低于女性患者（65%），不过男性患者的肿瘤亚部位的分布更为有利。例如，男性和女性患者中分别有35%和44%发生近端（右侧）结肠肿瘤，其死亡风险比左侧癌症更高，这与组织学和分子特征无关。但是，男性和女性患者五年相对生存率差异最大的肿瘤位置也在左侧，男性和女性远端结肠癌患者的五年相对生存率分别为66%和68%，直肠癌的五年相对生存率分别为67%与70%。一般认为，结直肠癌风险和结果的性别差异原因来自于不同环境和内源性暴露因素的影响。雌激素似乎会对肿瘤的生长和演化产生保护性影响，不过目前尚不清楚影响机制。不同性别的肿瘤分子特征差异也可能会影响治疗反应。
结直肠癌筛查
如前文所述，筛查方法对结直肠癌发病率和死亡率有很大影响。观察研究表明，结肠镜检查可将结直肠癌的发病率降低约40%，将死亡率降低约60%。美国国家健康访谈调查（NHIS）数据显示，50岁及以上人群接受推荐检测的最新筛查率从2000年的38%增加到2018年的66%。2018年，美国癌症协会根据年轻人群患病风险增加的实验证据以及微模拟模型结果（显示利大于弊），将结直肠癌风险筛查的建议起始年龄从50岁降至45岁。美国预防服务特别工作组在2021年更新的报告中得出了相同结论，后续发表的研究成果也支持将筛查时间提前。筛查45-49岁一般风险人群对结肠镜检查量的影响不大，而且通过筛查发现晚期腺瘤（6.3%）和无蒂锯齿状病变（2.9%）的患病率与50-54岁人群（分别为5.8%和3.0%）没有差异。护士健康研究II期数据显示，相对于50-54岁人群，在45-49岁开始筛查的人群到60岁时结直肠癌累计发病率绝对下降为72/10万人。在佛罗里达州开展的一项7年随访回顾性队列研究发现，与未筛查的患者相比，45-45岁接受筛查可将结直肠癌的发病率降低50%。
美国国家健康访谈调查（NHIS）数据显示，2021年，美国45岁及以上人群中有59%接受了最新的结直肠癌筛查，其中亚裔患者最低为50%，白人和黑人患者最高为61%。但是，45-49岁（20%）和50-54岁（50%）人群的筛查率依然很低。与低筛查率相关的影响因素包括在美国的居住时间<10年（29%）、未参加医疗保险（21%）和高中以下教育水平（48%）。美国不同州的筛查率也存在差别，2020年，加利福尼亚州的筛查率最低为53%，哥伦比亚特区和马萨诸塞州的筛查率最高为70%（图9和表 5）。
图9 截至2020年，美国各州45岁及以上成年人的最新结直肠癌症筛查（%）
2019年爆发的新冠疫情严重影响了癌症筛查等预防性医疗服务。相比于2019年，2020年第二季度的结直肠癌筛查率下降约80%。但是，一项基于行为风险因素监视系统（BRFSS）数据的最新研究发现，2018-2020年乳腺癌和宫颈癌筛查率有所下降，但结直肠癌筛查率总体保持稳定，虽然结肠镜检查率下降16%，不过粪便检测率增加7%，起到了抵消的作用。粪便检测率增加说明这些无创性检测既能既提高筛查率，特别在医疗条件不足的社区（更愿意居家检测），也能避免未来在医疗服务中断时出现筛查率下降的情况。据估计，如果美国的结直肠癌筛查率达到85%，就能预防数以万计的结直肠癌病例和死亡。与粪便免疫化学检测（FIT）或基于高灵敏度愈创木脂的粪便潜血试验相比，多靶点粪便DNA检测在真实世界环境中具有依从性，能延长人类寿命，因此是一种更先进的家庭治疗方案。对锯齿状息肉来说，多靶点粪便DNA检测也比粪便免疫化学检测或结肠镜检查更为敏感，锯齿状息肉是15%-30%结直肠癌（包括很多间隔性癌症）的前兆。不过，虽然多靶点粪便DNA检测三年筛查计划比每年检测的负担要小，但其成本比其他粪便检测高得多。
结 论
虽然美国结直肠癌患者的总死亡率呈现持续下降趋势，但疾病形势的迅速变化阻碍了这一趋势，未来甚至会有逆转的可能。首先，结直肠癌的负担正转移到20世纪后半叶出生且年龄风险较高的年轻人群身上；目前，新病例中有五分之一的患者是50岁出头或以下人群。其次，癌症总体向晚期转移，与20世纪90年代中期（开展广泛筛查前）相比，更多患者被诊断为结直肠癌晚期。最后，虽然通过筛查可以更有效预防左侧肿瘤，但依然出现右侧肿瘤向左侧肿瘤转移的趋势，这可能反映未知病因产生了不同的潜在疾病风险。此外，不同种族和地域的患者依然存在显著差异，其中阿拉斯加州原住民的死亡率几乎为非西班牙裔白人的四倍。虽然筛查可以预防很大一部分结直肠癌患者死亡，但在美国45岁及以上人群中有40%的数据不是最新的，其中包括一半的加利福尼亚居民。年轻人群和没有健康保险人群的筛查率特别低。通过鼓励更健康的生活方式，为所有人口（特别在农村和其他资源匮乏地区，如阿拉斯加）提供公平、高质量的医疗服务，结直肠癌患病的不均衡问题可以缓解，也能实现预防和治疗方面的进步。此外，我们还需要通过研究分析结直肠癌发病率上升的原因，以及在没有有效治疗方案的情况下改进结直肠癌亚型的治疗。
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