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ELCC（欧洲肺癌大会）和AACR（美国癌症协会年会）于近期召开，期间多项非小细胞肺癌（NSCLC）少见突变领域的研究亮相，推动NSCLC精准治疗的发展。肿瘤资讯特邀四川大学华西医院黄媚娟教授、王可教授、四川省肿瘤医院周进教授接受采访，分享2023 ELCC/AACR NSCLC少见突变领域进展。
华西医院胸部肿瘤科副主任，肿瘤中心肿瘤内科副主任
四川省肿瘤学会副理事长
CSCO老年肿瘤防治专委会常务委员
中国医药生物技术协会纳米技术分会常务委员
中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常委
CSCO 非小细胞肺癌专委会委员
中国抗癌协会国际交流分会委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应专委会常务委员
四川省肿瘤学会肺癌专委会主任委员
四川省国际医学交流促进会MDT专委会副主任委员
四川省预防医学会肿瘤营养与防治专委会副主任委员
IASLC（国际肺癌协作组）成员，AACR （美国癌症研究学会）会员，ESMO会员。
国家自然基金评审专家，科技部评审专家
发表SCI论文及研究经历
负责自然基金项目2项及国家重大项目分课题负责三项
负责并参与国际及国内I-III期临床研究数十项
作为第一及通讯作者发表SCI论文40篇 包括PNAS、 Adv. Sci、 JTO、 Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys.等，NCCN指南多次引用研究成果。共发表文章110余篇。
曾于 美国希望之城癌症中心，NCI从事抗肿瘤新药研发及临床评价工作
四川大学华西医院呼吸与危重症医学科/肺癌中心
中华医学会呼吸病学分会介入呼吸病学组委员
成都市抗癌协会呼吸肺癌精准治疗专委会主任委员
中国肺癌联盟四川省分联盟组员
四川省抗癌学会老年肿瘤治疗专业委员会委员
四川省医学会呼吸病分会肺癌介入学组委员
西部介入联盟副理事长
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
四川省肿瘤学会肺癌专委会常委
成都市预防医学会肿瘤预防与控制委员会副主任委员
四川省国际医学交流促进会肿瘤MDT专委会常委
四川省肿瘤医院.门诊一级专家
肿瘤内科副主任. 兼胸部肿瘤内科病区主任
电子科技大学医学院.西南医科大学.成都医学院硕导
意大利皮尔蒙特东方大学，马焦雷大学访问学者
四川省医疗卫生系统先进个人
国家留学基金（美国华盛顿大学）获得者
中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员
中国医促会肿瘤免疫治疗学分会常务委员
四川省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会主任委员
中国医药教育协会肿瘤化疗青委会副主任委员
中国南方临床肿瘤研究协会青委会副主任委员
中国抗癌协会中西医整合专委会常务委员
四川省国际医学交流促进会分子靶向专委会副主任委员
四川省医疗卫生与健康促进会肿瘤学专委会副主任委员
四川省预防医学会基层肿瘤防治专委会副主任委员
NSCLC少见突变领域频传捷报，双靶治疗BRAF突变中国肺癌患者数据亮相世界舞台
王可教授：随着近几年基因检测技术和药品研发的进展，越来越多的针对少见突变的新型靶向药物进入临床实践。虽然肺癌少见突变的发生率较低，但由于我国肺癌患者的基数非常大，携带少见突变患者的数量较多，这部分患者的精准治疗也值得关注。
在今年的AACR上，来自中国的赵军教授和金波教授报告了一项关于BRAF突变NSCLC的真实世界研究。在这项研究中，研究者汇总了中国5家基因检测公司，超过十万例NSCLC患者的检测数据，其中BRAF突变发生率为3.2%。在110例有一线治疗记录的BRAF+NSCLC患者中，一线接受达拉非尼加曲美替尼（Dab+Tram）治疗的患者中位无进展生存（PFS）为25个月，显著优于化疗组的8.4个月和其他治疗组的8.0个月，并且在数值上也优于免疫治疗组的11.4个月。
在全球的BRAF113928研究中，一线接受Dab+Tram治疗的队列共纳入36例患者，其客观缓解率（ORR）达64%，mPFS达14.6个月，中位总生存（mOS）达24.6个月。从中国的真实世界研究数据来看，入组人群数量显著提高，其次Dab+Tram一线治疗的mPFS数据也显著优于全球研究的数据。去年世界肺癌大会（WCLC）上公布的中国注册临床研究中，Dab+Tram双靶的ORR达到75%，同样优于全球研究的ORR，提示在中国BRAF+NSCLC患者中，Dab+Tram治疗能获得更为理想的效果。今年这两个靶向药物也进入了国家医保目录，减轻了患者的经济负担，是中国BRAF V600突变NSCLC患者最佳的一线治疗选择。
关于BRAF靶点其实还有很多值得探索的方向，比如Dab+Tram治疗后耐药的机制是什么，是否会存在如同EGFR靶向治疗耐药的旁路激活机制或细胞表型转变，以及耐药后的后续治疗的选择。目前Dab+Tram双靶治疗耐药后可以选择免疫联合化疗，但在免疫联合化疗治疗进展后，能否进行Dab+Tram双靶的再挑战，同样也是研究的方向之一。我们也希望能够有更多的BRAF靶向药，像EGFR-TKI一样能够序贯使用，进一步延长患者的生存。
在今年的AACR上，也看到了针对BRAF靶点的一些靶向药物的早期研发数据，如DCC-3084，它是一个可以针对BRAF/CRAF异二聚体的抑制剂，可以靶向BRAF的I/II/III类突变，以及BRAF融合。在AACR公布的临床前研究数据中可以看到DCC-3084对于多种BRAF I/II/III类突变和融合的细胞系均有抑制作用，而且与MEK抑制剂的组合还可以导致KRAS突变模型中的肿瘤消退，期待该药的临床研究的更多数据报道。此外，还有二代RAF二聚体的抑制剂BGB-3245和泛RAF抑制剂KIN-2787均已进入I期临床研究阶段并在AACR上报道了相关数据。BGB-3245治疗经治的RAS或BRAF突变或融合的各种实体瘤患者，DCR能够达到79%。在此次报道的I/Ib期研究数据中，KIN-2787对于BRAF I/II/III类突变及NRAS突变的多种实体瘤患者都能起效。在不久的将来，随着更多新型BRAF V600E抑制剂进入临床，针对NSCLC少见靶点BRAF的治疗可能会有更多的药物供患者选择。
选择合适检测方法提高MET ex14跳突的检出率，Type 1b MET-TKI抑制MET ex14跳突效果突出
黄媚娟教授：MET靶点变异类型较多，包括MET ex14跳突、MET扩增、MET蛋白过表达等，对于MET ex14跳突的检测一直存在争议，例如最佳检测方法的选择，检测报告的规范解读等。ELCC上一项关于MET检测的研究发现，在548例巴西NSCLC患者的组织样本中，仅用DNA-based的NGS检测MET ex14跳突的发生率为4.9%，而在整个DNA和/或RNA-based的NGS测序队列中，MET ex14跳突的发生率为7%，其差异明显。在37例检测出MET ex14的样本中，有12例（32%）是通过RNA-based的NGS检测出来的，但这些患者通过DNA-NGS未检测出。因此对于MET ex14跳突的检测RNA-based的NGS相较于DNA-based的NGS检出率更高，但基于RNA的检测高度依赖于RNA质量，这在一些临床样本中可能是较难实现的。所以在临床上要根据样本的来源、质量等因素去选择最适合的检测方法，以提高MET ex14跳突的检出率。
针对MET ex14跳突，国内外获批的MET-TKI包括卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼和谷美替尼，NCCN指南一线优先推荐卡马替尼和特泊替尼。相较于Type Ia的MET-TKI克唑替尼，Type Ib的MET-TKI如卡马替尼、特泊替尼等的特异性更高，其中卡马替尼的IC50值为0.6nm，相较于其他MET-TKI来说更低，说明其对MET ex14跳突的抑制力更高。而且临床前研究数据提示卡马替尼可以通过血脑屏障，有脑部活性，是一个高效的MET-TKI药物。
除了MET-TKI外，ADC药物在MET靶点也有进行相应的探索，今年AACR上有报道2个新型的ADC药物，一个是EGFR和MET的双特异性ADC药物AZD9592，一个是针对HER3和MET的ADC药物BCG022。AZD9592是可以同时靶向EGFR和cMET的ADC药物，旨在克服EGFR-TKI旁路激活的耐药机制，与EGFR相比，其对cMET的亲和力更高（>15倍），可以降低EGFR驱动的正常组织中的毒性。AZD9592单药治疗在多种表达EGFR和cMET的肿瘤类型的PDX模型中均显示出体内活性，包括EGFR突变和野生型NSCLC以及头颈部鳞状细胞癌。AZD9592联合奥希替尼在奥希替尼耐药及EGFR 20ins PDX模型中也显示出益处。AZD9592在前期试验中耐受性良好，是一款比较有潜力的ADC药物。
HER3是一种独特的EGFR家族成员，在肿瘤进展和耐药性中发挥作用。它的表达可以作为EGFR和HER2靶向治疗的旁路机制，导致治疗耐药性。HER3和MET在多种肿瘤类型中共同表达的频率较高，包括胃癌、结直肠癌、乳腺癌和NSCLC。BCG022是针对HER3以及MET的双抗ADC药物，目前正在使用多种PDX模型对其药物疗效进行筛选验证，总的来说，BCG022有可能成为HER3和MET共表达肿瘤的一种新的治疗选择。
针对MET这个靶点的各种变异，我们现在拥有的药物也越来越多，相信未来随着新药的不断研发，MET异常的NSCLC患者也能像EGFR、ALK突变患者那样实现长期生存。
KRAS靶点结束不可成药的传说，多个新型KRAS抑制剂取得进展
周进教授：KRAS靶点最开始被认为是不可成药靶点，而今天KRAS靶点已经成为研发的热门靶点。今年的AACR大会上可以看到多个KRAS抑制剂的早期研发数据的公布，这个赛道竞争也是非常激烈的。FDA已批准了2款针对KRAS G12C的靶向药：sotorasib和adagrasib。除此之外，还有很多KRAS G12C抑制剂也已进入III期临床研究阶段，其中进度比较快的KRAS G12Ci包括JDQ443，与sotorasib和adagrasib相比，JDQ443具有全新的结构，可以以一种新的结合方式占据KRAS G12C蛋白口袋，并避免与H95残基直接作用，而有研究表明H95残基的突变对adagrasib耐药。JDQ443的III期临床研究即将在中国启动，期待未来能看到更好的数据报道。AACR上也公布了一项JDQ443的研究设计，使用JDQ443作为KRAS G12C突变NSCLC的一线治疗，其中包括2个队列：PD-L1表达<1%的患者，无论STK11突变状态如何（队列A，n=90），肿瘤PD-L1表达≥1%和STK11共突变的患者（队列B，n=30）。期待这个研究的结果公布，对于PD-L1低表达或STK11共突变的这类使用免疫抑制剂疗效可能欠佳的KRAS G12C患者，一线JDQ443是否能带来更多获益。
AACR上还可以看到关于KRAS G12C靶点的非常多的新药早期研发数据，其中LY3537982公布了治疗多种实体瘤的初步研究数据，对于未使用过KRAS G12Ci的8例经治NSCLC患者中，3例得到缓解（ORR 38%），疾病控制率（DCR） 88%，但对于KRAS G12Ci经治的14例NSCLC患者中，ORR则为7%，DCR为64%。而其联合帕博利珠单抗治疗未使用过KRAS G12Ci的NSCLC患者，ORR达78%（7/9）， KRAS G12Ci经治患者ORR为25%（1/4），安全性可耐受。此外，IBI351也再次更新了其I期研究的数据：在67例经治的KRAS G12C的NSCLC患者中，确认的ORR为47.8%，在600mg BID剂量水平（RP2D）下，确认的ORR可达53.3%，600mg BID组的mPFS为8.2个月。 可以看到KRAS G12C抑制剂单药治疗经治的NSCLC患者，ORR大概就在40%-50%左右，相较于其他靶点的靶向药来说还不能令人满意，KRAS靶向药的联合是探索的方向，期待更多数据。
除了KRAS G12C外，针对G12D抑制剂的研发也是逐渐火热，KRAS G12D是人类肿瘤中最常见的KRAS突变类型，约占NSCLC的4%。目前，全球仅MRTX1133一款口服G12D抑制剂于2023年1月获得FDA批准，即将进入I期临床研究，其他G12D抑制剂均处于临床前研究阶段。AACR上发表了G12D降解剂ASP3082的动物实验，显示出较强的缩瘤能力。此外，QTX3046是一种强效、高选择性的非共价KRASG12D抑制剂，在细胞系及PDX模型中也显示出了良好的抗肿瘤能力以及安全性。期待有更多的KRAS G12D的药物能够进入临床研究。
多项PROTAC新型药物亮相AACR，有望为NSCLC少见突变患者带来新希望
黄媚娟教授：关于NSCLC少见突变领域的一些新技术具有潜力。PROTAC，即蛋白水解靶向嵌合体，是一种由E3连接酶结合物、Linker以及靶蛋白结合物组成的异双功能分子。具体来说，PROTACs分子的一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，蛋白酶体会降解被标记的靶蛋白。
PROTAC的优势包括能靶向传统难以成药蛋白靶点，克服耐药性，用量小，活性高，高选择性，低毒性等多项优势。今年AACR大会上，针对KRAS靶点，也有多项基于PROTAC技术研发的新型药物的早期研发数据的报道：包括刚才提到的KRAS G12D的降解剂ASP3082就是通过PROTAC技术对G12D蛋白进行降解。除了KRAS之外，针对BRAF靶点的降解剂也在探索中，CFT1946是一款高选择性、口服的BRAF降解剂，它可以特异性地降解BRAF V600蛋白而避免二聚体的形成同时阻止MAPK通路的反常激活。临床前研究显示其除了在BRAF V600E的PDX模型中有显著的肿瘤抑制作用外，对于BRAF抑制剂耐药的NRAS-Q61K PDX模型也有效，与MEKi联用疗效更佳，目前该药正在进行I期临床研究。
PROTAC技术的发展经历了20年，尤其在过去的5年发展迅猛，俨然已成为新药研发的新风口，利用该技术可布局的靶点广阔，未来可期，期待该技术的不断进步和完善，能为NSCLC少见突变的患者带来更多更有效的药物。
ADC药物研发如火如荼，机遇与挑战共存有待更为深入探索
王可教授：近年来，ADC药物抗肿瘤药物的研究如火如荼， ADC是抗体偶联药物的缩写（antibody-drug conjugate），是一类抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向生物药剂，以单抗为载体，将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞内，从而发挥抗肿瘤的作用。与其他化疗药物相比，ADC药物通过抗原与抗体的特异性结合，不仅能提高靶向药物的治疗窗口与疗效，还能够降低细胞毒药物的非靶向毒副作用，同时具备了特异性与高效性，减少不良反应（AE）的发生。近几年，创新型ADC密集上市，以DS-8201为代表的靶向HER2的ADC产品更是带火了整个领域，推动了ADC市场规模的高速增长。
今年AACR上报道的针对MET靶点的ADC药物取得一定进展，目前ADC药物也正在向双抗、多抗化发展，例如针对EGFR和c-MET的双特异性ADC药物AZD9592和YH013，以及针对HER3和MET靶点的ADC药物BCG022，临床前研究的数据均显示有效的抗肿瘤活性以及可耐受的安全性，是比较有潜力的一类药物。
当然对于ADC药物的临床应用，目前仍然存在着不少的挑战，比如如何寻找ADC活性的预测性生物标志物？针对同一抗原的ADC和传统靶向药物应该如何排序？在不同组织中ADC的活性剂量及毒性是否有差别？例如DS8201在乳腺癌和NSCLC中均显示出抗肿瘤活性，其剂量和毒性是否存在差别需要进一步探索。如果这些挑战能够得到充分解决，相信ADC药物能够在不同组织类型的肿瘤中充分发挥作用，给更多患者带来临床获益。
液体活检应用日益增多，新兴技术发展提供更多可能
周进教授：随着精准医学的不断发展，精准检测的观念逐渐深入人心。液体活检因其具有无创、易取样、可动态监测等独特优势而被广泛用于肿瘤早筛，诊断分型及早期复发监测等方面。随着精准肿瘤学的发展，液体活检技术也得以不断进步，一些新兴的液体活检方法也在不断探索中，如CTC的甲基化分析，miRNA的分析、外泌体的分析等等。
ELCC和AACR会议上都有提到过利用液体活检与低剂量螺旋CT（LDCT）相结合，以提高对于肺癌的早期筛查的准确性。ELCC上提到一项研究将4119例志愿者根据LDCT是否检测出可疑结节以及miRNA是否检测出高危因素分为4组，LDCT及miRNA均为阳性的志愿者随访4年后累积的肺癌发生率显著更高，因此对于这类双阳的高危人群需要将LDCT筛查频率提高到3月/次，而对于双阴的低危人群，LDCT的筛查频率可放宽至3年/次。将液体活检与LDCT结合，除了可以更精确地筛选出肺癌的高危人群外，对于低危人群也可避免不必要的重复LDCT筛查。
在NSCLC少见突变领域中，也可使用液体活检技术对于患者的预后进行预测：在CodeBreaK 200研究中（sotorasib vs 多西他赛治疗KRAS G12C NSCLC的III期研究），分析了基线及sotorasib治疗第一次疗效评估时的ctDNA变化及临床反应的相关性，发现在ctDNA完全清除的队列中，6个月的PFS率为65%，而ctDNA不完全清除队列中，6个月PFS率仅14%。
液体活检在肿瘤学方面的应用日益增多，然而，我们需要对液体分析物的产生机理和水平动态进行更深入的了解，同时需要确认液体活检的临床有效性和临床实用性，才能进一步推广液体活检的临床应用。随着液体活检技术的不断发展，相信未来这项技术能为基因组驱动的肿瘤学和癌症患者的临床管理带来重大影响。
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