随着抗体偶联药物（ADCs）药物临床数据的不断公布，HER2低表达乳腺癌的概念逐渐被重视。近日，《中华肿瘤防治杂志》发表题为“乳腺癌HER2低表达人群的靶向治疗新选择研究进展”的研究综述，旨在对HER2低表达乳腺癌的临床特征、ADCs在HER2低表达人群的治疗进展进行总结。本文对综述内容进行简要整理，以飨读者。
HER2低表达乳腺癌的生物学和临床特征
目前HER2低表达乳腺癌的范畴包括IHC中HER2染色1+和HER2染色2+/FISH阴性的乳腺癌。HER2表达在肿瘤细胞中存在连续性，HER2低表达乳腺癌的上下界限只是根据现有药物治疗效果人为划定，未来是否会因为药物具有更好疗效而改变边界值尚属未知。
目前观察到HER2低表达乳腺癌有许多特征不同于其它类型的乳腺癌：
HER2低表达乳腺癌人群具有异质性；
IHC1+和IHC2+/FISH阴性乳腺癌患者临床特征存在差异：IHC2+/FISH阴性乳腺癌与IHC 1+乳腺癌相比，诊断时患者肿瘤体积更大，组织学分级更高，Ki-67表达更高，腋窝淋巴结受累更广泛。IHC2+/FISH阴性乳腺癌与IHC 1+乳腺癌均不能从曲妥珠单抗治疗中获益；
没有足够的循证医学证据支持HER2低表达乳腺癌是具有与预后充分相关的分子亚型（截至2023-01-01），但是针对HER2的ADCs类药物的出现，使得HER2低表达亚型的预后得到显著改善。
ADCs药物研究进展
ADC药物杀伤原理
乳腺癌ADCs药物的杀伤原理包括特异性抗体的抗肿瘤作用、肿瘤细胞内化细胞毒性药物的杀伤作用以及旁观者效应。旁观者效应指细胞毒性药物在ADCs内化和降解后从靶细胞释放或在细胞外空间释放时，被周围肿瘤细胞吸收并造成有效杀伤，这些细胞本身可能表达也可能不表达ADCs靶抗原。HER2 3+乳腺癌细胞膜上的HER2受体表达超过200万个，HER2低表达乳腺癌细胞膜上也有高达50~100万个HER2受体分子表达，这为应用ADCs药物进行靶向治疗提供了条件。
恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）
作为首个获批的乳腺癌ADCs药物，T-DM1针对HER2低表达乳腺癌的治疗效果却并不令人满意。T-DM1对于HER2低表达患者疗效不佳的可能原因在于以下两点：
T-DM1是通过不可切割的硫醚接头将曲妥珠单抗与强效抗微管蛋白美登素衍生物DM1结合，不可切割的接头若发挥药效需在细胞溶酶体内进行水解，这使得细胞毒性药物在进入肿瘤细胞后，裂解再释放困难，缺乏旁观者效应。
T-DM1的药物抗体比仅为3.5:1，到达肿瘤细胞的细胞毒性药物较少，杀伤作用有限。
上述原因限制了T-DM1在HER2低表达乳腺癌的应用。
德曲妥珠单抗（trastuzumab-deruxtecan，T-Dxd）
T-Dxd是全球首个在HER2低表达人群中显示出生存获益的ADCs药物。T-Dxd在HER2低表达人群中显示出的生存获益效果主要基于2022ASCO上公布的大型临床Ⅲ期研究DESTINY-Breast04的关键性数据，显示了T-Dxd在HER2低表达乳腺癌中存在着优越的疗效，确立了T-Dxd在HER2低表达乳腺癌人群中的治疗地位，并有望成为在内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药之后HR+/HER2低表达乳腺癌患者的二线用药新选择。另外，DESTINY-Breast 04研究也显示T-Dxd在HER2低表达的TNBC人群存在较好的抗肿瘤作用，T-DXd为晚期TNBC的治疗带来了新选择。
T-Dxd之所以对HER-2低表达乳腺癌存在有效的杀伤作用，原因有以下几点：
T-Dxd采用的细胞毒性药物是一种可渗透细胞膜的新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，具有更高的膜渗透性，并且在血浆中具有很高的稳定性，可导致肿瘤细胞DNA损伤和细胞凋亡。
T-Dxd采用可切割接头，并由于其细胞毒性药物的膜渗透性较高，因此存在强大的旁观者效应。
T-Dxd药物抗体比高达8:1，意味着更多的细胞毒性药物可到达肿瘤细胞附近。
由于T-Dxd的优异表现，中国已经在2022年8月批准T-Dxd用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的、不可切除或转移性HER2低表达成人乳腺癌患者。
目前，多项关于T-Dxd的临床试验仍在继续探索中。Ⅰb期试验DESTINY-Breast 08正在探索在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者中T-Dxd与卡培他滨/德瓦鲁单抗和紫杉醇/卡匹色替/阿那曲唑/氟维司群联合使用的可能剂量。另有一个Ⅱ期试验(NCT04553770)正在探索T-Dxd单独或与阿那曲唑联合作为早期HR+/HER2低表达乳腺癌的新辅助治疗策略，这可能是目前唯一一个正在进行的评估HR+/HER2低表达乳腺癌的新辅助阶段使用T-DXd加或不加内分泌治疗的研究。这项研究可能指导HR+/HER2低表达早期乳腺癌患者的更大规模的验证性研究。Ⅰb/Ⅱ期试验BEGONIA正在评估T-DXd和德瓦鲁单抗的组合作为HER2低表达TNBC患者一线治疗的疗效。另一项正在进行的DESTINY-Breast 06研究将HER2低表达进一步细致地划分为IHC 0~1+、IHC 1+，2+/FISH阴性，该试验将进一步探索T-Dxd在HER2极低表达患者中的抗肿瘤作用，该研究目前仍在患者招募中，相关临床试验的进展数据无官方公布。
Trastuzumab-Duocarmazine(SYD-985)
SYD-985是一种处于临床开发早期阶段的新型ADCs药物，由曲妥珠单抗、可切割接头和seco-DUBA组成，药物抗体比为2.8:1。SYD-985细胞毒性药物部分seco-DUBA 是一种可以渗透细胞膜的前药，在被肿瘤细胞内化后，前药在溶酶体内通过蛋白酶裂解成可将DNA烷基化的多卡霉素，前药也可在间质中被肿瘤细胞分泌的蛋白酶切割，从而变为有活性的细胞毒性药物，产生旁观者效应。由于其存在旁观者效应，尽管药物抗体比值比较低，但SYD-985在HER2低表达乳腺癌的细胞模型中已显示出一定疗效。
SYD-985仅进行了一项关于HER2低表达乳腺癌的Ⅰ期试验，试验结果显示出SYD-985对HER2低表达乳腺癌有较好的临床活性，但效果并未像T-Dxd一样突出，分析其原因在于SYD-985的药物-抗体比仅有2.8:1，相同剂量药物，到达肿瘤细胞附近的细胞毒性有效载荷较T-Dxd少。因此该试验后，截至2023-01-01，并未有针对HER2低表达乳腺癌的后续试验。
ARX-788
ARX-788是由人源化的HER2靶向单克隆抗体、不可切割的接头、微管蛋白抑制剂amberstatin（AS269）组成的ADCs类药物，药物-抗体比为1.9:1。ARX-788通过采用细胞渗透性有限的高效亲水有效载荷、位点特异性肟缀合技术和不可切割的接头设计提高了药物的活性、安全性和稳定性，拓宽了药物的治疗窗口。ARX-788能够显著抑制肿瘤生长，尤其在HER2低表达的肿瘤模型中，展现出强大的抗肿瘤活性。关于ARX-788，全球有多项临床Ⅰ期试验目前仍在患者招募中，没有相关数据报道。
XMT-1522
XMT-1522是一种具有独特结构特征的新型HER2靶向ADCs。XMT-1522 使用靶向HER2的新型单克隆抗体HT-19作为载体，HT-19与曲妥珠单抗分别结合于HER2的不同表位，彼此不存在竞争。HT-19通过可生物降解的半胱氨酸键与抗微管蛋白剂AF-HPA结合，药物-抗体比高达12:1，并且存在旁观者效应，具有强大的抗肿瘤活性。XMT-1522 已经证实在HER2低表达乳腺癌模型中存在较优的治疗效果。在后续临床试验中，XMT-1522在HER2低表达乳腺癌中已初步显示出有效迹象，但由于在试验过程中发生死亡事件，该药的Ⅰ期临床试验被暂时终止，目前已恢复（NCT02952729)。
MEDI4276
MED14276是一种新型ADCs，由针对HER2细胞外结构域上两个不同表位的双特异性抗体组成，并通过马来酰亚胺己酰基可切割接头与基于微管溶素的强效微管抑制剂 AZ13599185 进行位点特异性偶联，药物-抗体比为4:1。该药物特别之处在于其通过采用双抗技术，两个抗体可与HER2细胞外结构域两个不同表位结合，可完全干扰HER2受体二聚化。虽然MEDI4276在体外乳腺癌模型上展现出了针对HER2低表达乳腺癌的良好疗效，但一项Ⅰ期剂量递增试验并未显示出其对乳腺癌的有效作用，32例乳腺癌患者仅3例患者确认客观缓解，期待后续药物结构改良带来卓越的疗效。
A166
A166是一种新型ADCs药物，由抗HER2抗体、可切割的缬氨酸-瓜氨酸接头和高效微管蛋白抑制剂MMAF衍生细胞毒性药物（duostatin-5)组成。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT03602079)显示，A166对复发性或难治性 HER2阳性或HER2扩增癌症患者（包括乳腺癌患者）具有临床疗效，在有效剂量水平下ORR值为36%。A166对于HER2低表达乳腺癌患者可能存在一定的治疗效果，但需要更多的临床数据支撑。
MRG002
MRG002由人源化抗HER2 IgG1抗体，缬氨酸瓜氨酸接头和微管破坏剂MMAE组成，平均药物-抗体比为3.8:1。在临床前研究中，MRG002在具有不同HER2表达水平的乳腺癌患者源性异种移植模型中表现出强效抗肿瘤活性；在小鼠异种移植模型中，MRG002的效力也优于曲妥珠单抗和T-DM1；此外，该研究发现MRG002与抗程序性死亡受体1抗体联合给药可显著增强抗肿瘤活性。目前，多个Ⅱ期试验正在研究MRG002在多种HER2低表达恶性肿瘤中的疗效但均处在患者招募阶段，没有相关数据报道。
小结
HER2低表达乳腺癌在生物学和临床特征等多方面展现出独特之处。虽然尚无足够证据证明HER2低表达乳腺癌是一个独立的分子亚型，但由于新型ADCs药物的不断问世，HER2低表达乳腺癌作为一个全新的治疗亚型逐渐被重视。以T-Dxd为代表的新型ADCs药物可喜临床数据的不断公布，将极大改善HER2低表达乳腺癌人群的预后。
未来HER2低表达乳腺癌的靶向治疗策略将集中于对ADCs类药物进行以下改良：（1)改良连接药物和连接结构，以最大化发挥旁观者效应；（2)增大杀伤药物的载荷；（3)引入双抗甚至多抗等。相信针对HER-2低表达乳腺癌的ADCs类药物的发展，必将为该类型乳腺癌的诊疗带来革命性进步。
[1]冯梓航,李南林,温鑫鑫.乳腺癌HER-2低表达人群的靶向治疗新选择研究进展[J].中华肿瘤防治杂志,2023,30(09):557-563. DOI:10.16073/j.cnki.cjcpt.2023.09.07.
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