近十年来，随着免疫治疗及靶向治疗的开发及问世，晚期/转移性食管癌患者的生存期得以较大改善。4月21日，Nature旗下子刊Nature Reviews Clinical Oncology(IF:65.011)发表一篇题为“Improving outcomes in patients with oesophageal cancer”的综述文章，全面解读了当前食管癌治疗方案的研究进展，旨在为改善食管癌患者预后提供思路。本文通讯作者及第一作者均为美国康奈尔医学院Dr.Manish A. Shah。
文章中，作者强调，跨学科研究进展为食管癌的疾病管理及生存获益做出了贡献。分子生物学及肿瘤驱动因素的研究进展可提高临床医生在食管癌早期筛查、病程进展预测、晚期食管癌治疗方面的能力。本文从“食管癌的发生发展”、“分子驱动因素及易感性”、“食管癌的筛查手段”、“食管癌的外科治疗”、“局部晚期食管癌的内镜治疗”、“晚期转移性食管癌的系统治疗”六大方面进行阐述。
食管癌的起源及发生发展
食管鳞癌（ESCC）是全球最为常见的食管癌组织学亚型，其年发病率是食管腺癌（EAC）年发病率的5倍。
ESCC的主要致病因素包括环境致癌物、饮食与饮食习惯、吸烟、饮酒等，风险因素暴露可导致食管上皮不典型增生及高级别上皮内瘤变（HIN）。HIN又称中重度不典型增生，是ESCC的癌前病变；约50-75% HIN可进展为携带同种基因突变的ESCC。
与之相较，Barrett食管是一种肠上皮化生，食管及近端胃好发，继发于胃酸返流所致的慢性炎症，常合并幽门螺杆菌（Hp）感染；Barrett食管可进展为EAC（或胃腺癌，GAC）。
食管癌的分子驱动因素及易感性
ESCC和EAC的致癌途径不尽相同。
两者共同的最为常见的起始基因改变为TP53分子突变，继而产生染色体不稳定（CIN）表型；CIN表型的特征为非整倍体或杂合体缺失，进而引起癌基因的异常扩增。对于ESCC，长期暴露于致癌因子下的基底细胞层（角蛋白15高表达，stathmin低表达）发生TP53等分子突变，产生HIN；而对于EAC，则大多由慢性胃食管反流病导致TP53突变及CIN表型的产生。
图1.ESCC及EAC的发生发展
癌前病变及筛查
在本文中，作者介绍了“Barrett食管的筛查”、“ESCC的筛查”“液体活检在食管癌中的应用”、“癌前病变及早期癌症的治疗”四个方面。
以Barrett食管为癌前病变的EAC为欧美人群多发，大多推荐行内镜筛查；但由于超过80%的EAC患者未能提前筛查出Barrett食管，故西方国家将更多重点放在非内镜技术的开发。
以食管鳞状上皮不典型增生为癌前病变的ESCC以亚洲东部多发，其筛查手段大多为上消化道内镜，常涉及Lugol碘液染色。
近几年，基于血液标本的液体活检技术得以发展，食管癌筛查领域不乏具有前景的检测工具。作者提及了Cancer SEEK及Galleri两种技术的定义及相应试验结果，但总而言之，基于液体活检的食管癌筛查是否能降低其死亡率尚无定论。
根据2022版美国胃肠病学会（ACG）Barrett食管诊治指南推荐，内镜下根除治疗可作为Barrett食管相关低度/高度异型增生患者的主要治疗方法。然而，对于早期ESCC，放化疗（CRT）或许是较内镜下根除治疗更优的疗法。
食管癌的外科治疗
食管切除术是壁内（局部，≥T1b）和局部晚期（局部）食管癌治疗的重要外科手段。该类手术的术后主要并发症发生率为30-40%，其中，肺炎和吻合口瘘最为常见。根据美国的数据，术后30天死亡率已从20世纪90年代的8-10%稳步下降至2-4%。
随后，作者从“开放性食管切除术”、“微创食管切除术”、“淋巴结切除范围”、“食管切除术的优化”四个方面详细展开介绍。
图2.经胸食管切除术及经食管裂孔食管切除术
局部晚期食管癌的治疗
在该部分，作者讲解了“放化疗进展”、“多模式治疗”、“靶向治疗及免疫治疗”三个方面的最新进展。
放射治疗（简称“放疗”）是局部晚期（简称“局晚期”）食管癌患者的标准治疗，可切除局晚期食管癌可行术前放疗，不可切除局晚期食管癌可将放疗作为最终或姑息治疗手段。现如今，放疗领域的研究使患者治愈率得以提升，同时，放疗亦可与其他治疗手段联合使用，成为多模式治疗组成部分之一。基于18F-氟脱氧葡萄糖PET（PDG-PET）示踪剂使用的疾病分区及靶区勾画既提高了放疗的精确性，又降低了其总辐射剂量，从而增加了放疗的安全性。
考虑到食管切除术后的复发风险，研究者开始探索可切除局晚期食管癌患者的新辅助及辅助治疗方案，包括新辅助放化疗（CRT）、术前化疗、围手术期化疗。在全球范围内，多模式治疗根治性手段各不相同，取决于肿瘤的组织学分型及解剖学位置。
靶向治疗大多未能成功提升局晚期食管癌患者化疗疗效。近些年，亦有研究进行术前新辅助CRT、术后使用免疫检查点抑制剂（ICIs）的尝试。
晚期/转移性食管癌的治疗
在该部分，作者分“化疗联合靶向治疗”、“ICIs”两个部分进行阐述；其中，ICIs方面又可从“ESCC的一线ICIs治疗”、“EAC的一线ICIs治疗”进行分别解读。
在一线治疗中添加程序性死亡受体-1（PD-1）单抗可使ESCC患者相对死亡风险降低25-40%，可使EAC患者相对死亡风险降低20-25%。无论是EAC还是ESCC，程序性死亡受体-1（PD-L1）表达水平更高的患者似乎总生存期（OS）获益更加明显。
表1.近期局晚期食管癌靶向治疗相关试验
表2.近期晚期食管癌免疫检查点抑制剂相关临床试验（一）
表3.近期晚期食管癌免疫检查点抑制剂相关临床试验（二）
总结
总而言之，食管癌筛查及治疗的各个方面均获得改善：分子生物学领域的进展有助于更好地区分ESCC及EAC的特定分子特征；新筛查技术的研发使得癌前病变及早期食管癌识别途径侵入性更低；微创手术及放疗的进步改善了局晚期食管癌的疾病管理；以ICIs为基础的免疫治疗的问世改变了晚期食管癌的治疗格局。
当前的热点研究领域包括使用循环肿瘤（ctDNA）识别微小残留病灶（MRD）；完善现有手段（内镜治疗、手术治疗、放疗技术），开发新的疗法（例如基于嵌合抗原受体的疗法）以改进局部食管癌治疗管理。
作者认为，通过持续的多学科努力，临床医生或将为新诊断的食管癌患者完善治疗手段，最终改善其预后。
Shah, M.A., Altorki, N., Patel, P. et al. Improving outcomes in patients with oesophageal cancer. Nat Rev Clin Oncol (2023). https://doi.org/10.1038/s41571-023-00757-y
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