接受内分泌治疗且有生育需求的乳腺癌患者，中断/停止内分泌治疗后能否安全妊娠？是否会增加肿瘤复发风险？针对这一话题，2022年SABCS年会上公布了POSITIVE试验（摘要号：GS4-09）的主要结果。并且，2023年5月4日，New England Journal of Medicine（IF：176.079）期刊在线发表了POSITIVE试验的研究论著[1]和社论[2]，该研究发现对于有生育需求的激素受体（HR）阳性早期乳腺癌年轻女性，与未中断内分泌治疗的对照组相比，暂时中断内分泌治疗以尝试妊娠不会带来更大的短期复发风险。
研究背景
乳腺癌是40岁及以下女性中最常见的癌症，且发病率持续上升。年轻女性面临生育问题，由于担心治疗对生育力的负面影响，部分患者可能放弃推荐治疗以保留生育能力。目前HR阳性（内分泌反应性）乳腺癌患者需要接受5～10年内分泌治疗，而长期治疗可能降低生育机会。同时，患者担心随后妊娠可能增加复发风险，导致影响生育决定。回顾性研究表明，乳腺癌治疗后妊娠与较差的疾病结局无关，但目前尚缺乏关于HR阳性乳腺癌患者中断内分泌治疗后妊娠的前瞻性数据。
研究方法
POSITIVE试验（NCT02308085）为国际、多中心、单组试验，由国际乳腺癌研究协作组（IBCSG）和肿瘤临床试验联盟共同发起，并在20个国家的116家研究中心入组研究对象。该研究旨在探索内分泌反应性早期乳腺癌绝经前女性患者暂时中断内分泌治疗以尝试妊娠的安全性和妊娠结局。
入组标准：年龄≤42岁；Ⅰ~ Ⅲ期HR阳性乳腺癌；接受辅助内分泌治疗18 ~ 30个月；希望暂时停止治疗并尝试妊娠；采用当地检测结果确定ER、PR和HER2的状态；患者既往可以接受化疗；保留或不保留生育能力；要求无复发的临床证据。
试验程序：患者在入组前1个月停止内分泌治疗。方案规定，患者在尝试妊娠前有3个月的洗脱期。内分泌治疗中断的持续时间最长为2年，以便尝试妊娠、分娩和哺乳，允许使用辅助生殖技术。如果1年后未妊娠，强烈鼓励进行生育力评估。妊娠和哺乳完成后或受孕不成功后，强烈建议恢复内分泌治疗以完成计划的5～10年治疗。
研究终点：主要终点是随访期间观察到的乳腺癌事件的数量（定义为同侧或局部浸润性疾病、远处复发或对侧浸润性乳腺癌），预设安全阈值为46例。预先设定的至事件发生时间终点为未发生乳腺癌事件和未发生远处乳腺癌复发。次要终点包括妊娠能力、妊娠结局、出生结局、母乳喂养、辅助生殖技术的使用、内分泌治疗的恢复等。
数据分析：为了补充主要分析，研究者选择了一个外部对照队列，包括来自 SOFT 研究和 TEXT 研究的1499例患者（均旨在比较HR阳性乳腺癌绝经前女性的不同辅助内分泌策略）[3]。采用三种方法[匹配分析法（bootstrap-matching method）、直接比较法、多变量 Cox 比例风险模型估计风险比]比较 POSITIVE 试验与对照队列中乳腺癌事件和乳腺癌远处复发的患者百分比。
研究结果
患者特征
2014年12月至2019年12月，共入组518例患者，其中516例被纳入主要疗效分析人群。中位随访时间为41个月（3.4年）。患者入组时的中位年龄为37岁（范围：27 ~ 43岁），34.3%的患者年龄小于35岁。大多数患者 (93.4%) 为Ⅰ期或Ⅱ期乳腺癌；29.3%的患者有1~3个阳性淋巴结，4.5%的患者有4~9个阳性淋巴结；大多数患者 (62.0%) 接受过化疗。
乳腺癌事件
试验组共有44例患者发生乳腺癌事件，未超过预设安全阈值（46例事件）。通过匹配法估计试验组乳腺癌事件的3年发生率为8.9%（95%CI：6.3～11.6），外部对照队列为9.2%（95%CI：7.6～10.8）（绝对差异：-0.2%；95%CI：-3.1～2.8）。与对照队列相比，试验组的校正风险比为0.81（95%CI：0.57 ~ 1.15）。
图1 乳腺癌事件的累积发生率
根据入组时的人口统计学和疾病特征以及既往治疗进行分析的乳腺癌事件3年累积发生率与已知预后因素的预期结果一致，尽管由于许多亚组的事件数量较少，置信区间较宽（图2）。
图2 根据人口统计学和疾病特征以及既往治疗，乳腺癌事件的3年累积发生率
远处复发
共发生22例远处复发。试验组3年远处复发发生率为4.5%（95%CI：2.7 ~ 6.4），对照组为5.8%（95%CI：4.5 ~ 7.2）（绝对差异：-1.4%；95%CI：-3.5 ~ 1.0）。通过匹配法估计风险比为0.70（95%CI：0.44 ～ 1.12）（图3）。当使用直接比较法时，两组的结果相似。
图3 远处复发发生率
妊娠和出生结局
497例患者提供了妊娠状态和出生结局信息。其中，368例 (74.0%) 患者报告在试验期间至少妊娠一次。在多变量校正 Cox 模型中，与妊娠相关的乳腺癌事件的风险比为0.53（95%CI：0.27 ~ 1.04），同样，其他分析方法得到的结果也显示，与妊娠相关的乳腺癌事件风险没有增加。
根据入组时的人口统计学和疾病特征以及既往治疗评价成功妊娠。逻辑回归模型显示，年龄较小是与成功妊娠显著相关的唯一因素，35岁以下患者中有85.7%妊娠，35~39岁患者中有76.0%，40~42岁患者的妊娠率为52.7%。497例患者中，有215例（43.3%）患者报告在参加试验期间使用过辅助生殖技术。在数据库锁定时（2022年06月01日），368例（74.0%）至少有过一次妊娠，317例（63.8%）至少有过一次活产。共有41例患者（368例至少妊娠一次的女性中的11.1%）报告了至少一种妊娠并发症，最常见的并发症为高血压或先兆子痫 (3.8%)、糖尿病 (2.4%) 和胎盘异常 (1.6%)。
在试验期间发生的507例妊娠中，350例 (69.0%) 活产共生产了365名婴儿（335例单胎和15组双胎），其中230例 (65.7%) 为阴道分娩。不良出生结局包括29名婴儿 (7.9%) 为低出生体重 (< 2500 g) 和8名婴儿 (2.2%) 为出生缺陷。在317例至少有1次活产的女性中，196例 (61.8%) 报告了母乳喂养。
表1 试验期间至少有一次妊娠的患者的妊娠结局
恢复内分泌治疗和中断持续时间
在无病生存2年及以上的415例患者中，304例 (73.3%) 在治疗中断后的某个时间点恢复内分泌治疗，一半患者在治疗中断后26个月内恢复治疗。在数据库锁定时尚未恢复内分泌治疗的111例女性中，88例 (79.3%) 报告她们目前正在尝试妊娠、处于活跃期或近期妊娠或处于哺乳期。15.4%的患者尚未重新开始内分泌治疗。
小结
POSITIVE试验表明，对于希望怀孕的HR阳性早期乳腺癌年轻女性，与未中断内分泌治疗的历史对照组相比，暂时中断内分泌治疗以尝试妊娠并没有增加乳腺癌事件的短期风险，包括远处复发。
同期发布的社论中[2]，Sharon H. Giordano教授表示，生育是许多年轻乳腺癌幸存者的重点，部分女性诊断癌症后仍有生育需求。POSITIVE研究首次前瞻性证实了中断内分泌治疗尝试妊娠对早期HR阳性乳腺癌患者短期（3年）预后的安全性，为乳腺癌患者的生育决定提供了理论与实践依据。但仍需长期随访研究确定中断内分泌治疗后妊娠对远期复发率及生存期的影响。
[1] Partridge AH, Niman SM, Ruggeri M, et al. Interrupting Endocrine Therapy to Attempt Pregnancy after Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 May 4;388(18):1645-1656. doi: 10.1056/NEJMoa2212856.
[2] Giordano SH. POSITIVE Results for Breast Cancer Survivors Who Desire Pregnancy. N Engl J Med. 2023 May 4;388(18):1709-1710. doi: 10.1056/NEJMe2301139.
[3] Francis PA, Pagani O, Fleming GF,et al. Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2018;379:122-37.
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