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【研究进展】湖北省肿瘤医院放疗中心韩光教授团队发现EBV阴性鼻咽癌患者的临床特征及其预后

2023年05月07日

供稿：韩光教授团队

当前应用原位杂交技术(ISH)检测肿瘤细胞核中EBV编码的小RNA (EBER)在鼻咽癌中得到广泛应用，并根据检测结果将鼻咽癌患者分为EBV(+)型和EBV(−)型。在先前的研究中，EBER阳性与改善的总生存期(OS)和无病生存期(DFS)相关。EBV阴性鼻咽癌与较差的总生存期(OS)相关。由于中国人群中大多数鼻咽癌病例为EBV阳性，中国缺乏对EBV阴性患者的研究，包括缺乏对EBV阴性患者临床特征的更大规模研究。为了进一步研究EBV阴性患者的临床特征，探讨EBV感染状态与该人群预后的相关性，湖北省肿瘤医院放疗中心韩光教授团队对其进行了临床研究，本研究的前期结果在2022年中国肿瘤学大会(CCO)中以大会报告形式交流,其最终题为“Long-Term Outcomes of Nasopharyngeal Carcinoma by Epstein–Barr Virus Status in the Chinese Population: A Multicenter Investigation”的全文于2023年4月在国际医学期刊《Journal of clinical medicine》上在线发表。

韩光教授团队旨在通过多中心回顾性研究分析EBV阴性鼻咽癌患者的临床特征并与EBV阳性鼻咽癌患者的复发转移模式及预后进行比较。该研究的重要发现：

一、EBV阴性鼻咽癌患者确诊时，大多数属于晚期并伴有淋巴结转移，病理类型与角化型相关；

二、相较于EBV阳性鼻咽癌患者更容易出现局部复发的特点，EBV阴性更容易发生远处转移且预后似乎更差；为优化不同亚型鼻咽癌的全身及局部治疗的强化治疗提供了方向及依据。

研究背景

鼻咽癌(NPC)可分为三种病理亚型:角化鳞状、非角化(包括分化和未分化)、基底细胞样鳞状。未分化非角化性鼻咽癌是鼻咽癌最常见的病理类型，与EB病毒(EBV)感染有关，占中国南方鼻咽癌病例的95%。应用原位杂交技术(ISH)检测肿瘤细胞核中EBV编码的小RNA (EBER)在鼻咽癌中得到广泛应用，并根据检测结果将鼻咽癌患者分为EBV(+)型和EBV(−)型。在先前的研究中，EBER阳性与改善的总生存期(OS)和无病生存期(DFS)相关。EBV阴性鼻咽癌与较差的总生存期(OS)相关。由于中国人群中大多数鼻咽癌病例为EBV阳性，中国缺乏对EBV阴性患者的研究，包括缺乏对EBV阴性患者临床特征的更大规模研究。为了进一步研究EBV阴性患者的临床特征，探讨EBV感染状态与该人群预后的相关性，我们结合中国4个中心的数据，分析EBV阴性患者的一般临床特征，并与匹配的EBV阳性NPC队列长期随访后的结果进行比较。

研究方法

根据原位杂交(ISH)检测EBER，将鼻咽癌患者分为EBV(+)或EBV(−)。回顾性分析了4家医院(华中科技大学湖北肿瘤医院、华中科技大学同济医院、中山大学第五附属医院和北京大学第三医院)2013-2021年新确诊的EBV阴性的NPC患者。收集每位患者病历中给出的基线/人口统计学和治疗相关特征（年龄、性别、PS评分、病理类型、分期、治疗类型）。使用倾向评分匹配分析来减少治疗选择性偏差的影响并模拟随机化的影响，与上述同期接受治疗的EBV阳性鼻咽癌患者与EBV阴性鼻咽癌患者按1:1.5配对，采用描述性统计方法比较EBV阳性和EBV阴性鼻咽癌患者的临床特征。分类变量(频率和比例)采用卡方检验进行分析。采用Logistic回归分析EBV肿瘤状态与临床病理因素的关系。采用Kaplan-Meier分析生存曲线，采用log-rank检验进行统计学比较。采用Cox回归模型进行单因素和多因素分析，确定PFS和OS的比较危险因素。

研究结果

本研究分析了48例(40%)EBV阴性患者和72例(60%)EBV阳性患者。中位随访时间为63.5个月。大多数EBV阴性鼻咽癌患者(77.1%)诊断为晚期，87.5%诊断有淋巴结转移，在该亚群中未发现显著预后因素。EBV阴性与角化亚型的相关性更高(18.8% vs. 1.4%，p < 0.05)。与EBV阴性鼻咽癌患者相比，EBV阳性鼻咽癌患者更有可能发生局部复发(9.7% vs. 0%，p = 0.026)。随访期间死亡率(EBV阴性vs. EBV阳性，8.3% vs. 4.2%， p = 0.34)无统计学差异。虽然未达到中位PFS和中位OS，但3年PFS率为68.8% vs. 70.8% (EBV阴性vs. EBV阳性，p = 0.06)， 3年OS率为70.8% vs. 76.4% (EBV阴性vs. EBV阳性，p = 0.464)， 5年PFS率为56.3% vs. 50% (EBV阴性vs. EBV阳性，p = 0.451)， 5年OS率为56.3% vs. 58.3% (EBV阴性vs. EBV阳性，p = 0.051)。这些数据表明EBV阳性鼻咽癌患者似乎比EBV阴性鼻咽癌患者有更好的生存趋势（图1）。

图片1.png 图一：EBV状态对鼻咽癌患者生存的影响。K-M生存图显示:(A) I-IV期鼻咽癌患者PFS；(B) I-IV期鼻咽癌患者OS；(C) II-IV期鼻咽癌患者PFS；(D) II-IV期鼻咽癌患者OS；(E) III-IV期鼻咽癌患者PFS；(F) III-IV期鼻咽癌患者OS

总结与展望

由于在中国人群中少见，对EBV阴性患者的临床特征以及EBV阳性和EBV阴性鼻咽癌患者的预后差异知之甚少。在这项多中心研究中，我们发现角化型鼻咽癌在EBV阴性鼻咽癌中比在EBV阳性鼻咽癌中更常见，EBV阳性鼻咽癌患者更容易局部复发。这可能意味着需要加强EBV阳性鼻咽癌患者的局部治疗，而EBV阴性鼻咽癌患者的全身治疗可能也是如此。EGFR靶向治疗(西妥昔单抗或尼妥珠单抗)或免疫治疗(PD-1/L1)是否具有依赖于EBV状态的不同效果，需要进一步研究。

研究者简介

韩光

主任医师肿瘤学博士硕士生导师

湖北省肿瘤医院放疗中心主任
美国内布那斯加州大学医学院（UNMC）放疗中心访问学者
中华医学会肿瘤放射治疗分会青委会委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会肺癌组委员
中国医师协会脑胶质瘤专业委员会放射治疗学组委员
湖北省临床肿瘤学会鼻咽癌分会主任委员
湖北省医学会肿瘤放射治疗分会副主任委员
湖北省医师协会肿瘤放射治疗医师分会副主任委员
曾获得湖北省科技进步二等奖、深圳市科技进步一等奖
主持国家及省市级科研课题10项
以第一或者通讯作者发表论文60余篇，其中SCI论文40篇 (总IF=256) ，单篇最高IF=25.62
参编医学论著4本

熊宇迪

主治医师医学博士

湖北省肿瘤医院放疗中心主治医师
美国ASCO Merit奖获得者
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会新苗委员会委员
主持湖北省自然科学基金1项
主持武汉市知识创新专项曙光计划1项
《中华肿瘤防治杂志》审稿专家

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