在3月27日举行的【齐肿内科大查房】系列线上直播学术会议上，来自山东大学齐鲁医院肿瘤内科的王健副教授，基于2023年1月—3月期间发表于国际顶级期刊的结直肠癌诊疗重磅进展，从临床篇、转化篇和基础研究篇三个方面进行了系统梳理与解读。
【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
专家介绍
山东大学与瑞典卡罗林斯卡学院联合培养博士
山东免疫学会肿瘤分子标记物与靶向治疗专委会青年作组常委兼秘书长
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专业委员会秘书
山东省医师协会肿瘤科医师分会委员
山东省抗癌协会姑息治疗分会委员
山东省抗癌协会肿瘤临床协作分会委员
山东省临床肿瘤学会临床研究专家委员会委员
山东省临床肿瘤学会转化医学委员会委员
山东省临床肿瘤学会青年理事会委员
承担国家青年自然科学基金1项
在Cancer research等SCI期刊发表多篇文章
临床篇
众所周知，针对KRAS G12C靶点已经开发出AMG 510、MRTX849等药物，但是KRAS G12C抑制剂单药治疗后难免会出现耐药或进展；耐药原因之一即是，KRAS G12C抑制剂可以通过适应性反馈诱导EGFR介导的RAS下游通路激活，这为其与抗EGFR联合治疗提供了理论基础。
2023年1月发表于NEJM的一项Adagrasib(MRTX849) 单独或者联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变晚期结直肠癌的一项研究[1]，两组患者均重度经治（平均接受过3线治疗），结果显示Adagrasib联合西妥昔单抗治疗组的客观缓解率（ORR）为46%，中位缓解持续时间（mDOR）为7.6个月（图1），而3~4级不良反应率为15%，在可接受范围内。这也支持在III期RCT研究中进一步探索Adagrasib联合西妥昔单抗的疗效。
图1 Adagrasib单独或者联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变晚期结直肠癌的疗效
另一篇发表在Lancet子刊的研究探讨了PD-1抑制剂信迪利单抗新辅助治疗错配修复缺陷型局部晚期直肠癌的疗效与安全性[2]。16例可评估疗效的患者中，12例（75%）患者达到了临床完全缓解（cCR），其中3例患者手术证实为病理完全缓解（pCR）；9例达到cCR的患者选择了观察等待，所有患者均存活且没有出现复发。这项研究的初步结果提示，抗PD-1单药对错配修复缺陷的局部晚期直肠癌患者是有效和可耐受的，并有可能使一些患者免于根治手术。
第三个研究是发表在Nature Medicine上的关于PD-1、BRAF和MEK抑制剂联合治疗BRAF V600E突变结直肠癌的II期研究[3]。该项研究达到了其主要终点，确认的客观缓解率（ORR）在所有患者中为24.3%，微卫星稳定（MSS）患者为25%，优于BRAF抑制剂+EGFR单抗的历史对照（图2）。
图2 PD-1、BRAF和MEK抑制剂联合治疗BRAF V600E突变结直肠癌的疗效
第四个研究是发表于JAMA Oncology的I期临床研究[4]，在这项非随机临床试验中，采用瑞戈非尼+伊匹木单抗+纳武利尤单抗（RIN）的联合方案治疗无肝转移的MSS结直肠癌患者，显示出令人鼓舞的疗效，ORR为36.4%，中位无进展生存（PFS）为5个月，中位总生存（OS）＞22个月（图3）。
图3 瑞戈非尼+伊匹木单抗+纳武利尤单抗联合治疗MSS结直肠癌患者的疗效
第五个研究是近期发表在JCO杂志上的一篇文章，其汇总了11项结直肠癌术后辅助临床试验探索早期治疗暂停对患者预后的影响[5]，最后得出的结论是在接受基于奥沙利铂6个月术后辅助化疗的III期结肠癌患者中，早期停用所有治疗（ETD）与较差的预后相关，然而，早期停用奥沙利铂治疗（EOD）则不然，研究数据支持已完成一半化疗周期的有显著神经毒性的患者停用奥沙利铂，继续使用氟尿嘧啶完成治疗。
最后是发表在JAMA Oncology上的一篇letter, 这篇文章探讨了奥沙利铂过敏患者的再挑战[6]，奥沙利铂脱敏措施是输注12小时前和4小时前分别口服5mg左西替利嗪，输注1小时前静脉注射120mg甲泼尼龙和口服5mg右氯苯那敏。54例患者中41例（76%）患者未再出现过敏反应。尽管这项研究是回顾性研究，但是验证了奥沙利铂过敏后再挑战的可能性，这些患者在超敏反应（HSR）后，特别是III~IV级HSR后，进行奥沙利铂脱敏具有可接受的安全性和可行性。
转化篇
在转化研究方面，发表在Nature Medicine上关于微小残留病灶（MRD）及结直肠癌辅助化疗疗效分析的一项研究结果表明[7]，术后MRD阴性的患者无复发生存（DFS）率明显高于术后MRD阳性患者（图4）；且术后ctDNA能够清除的患者预后明显好于未清除的患者。亚组分析显示，MRD对不同TNM分期的CRC患者有着同等的预测预后的效能；术前MRD阳性并不是CRC患者生存预后的相关因素，术后4周MRD阳性提示患者能够从术后辅助化疗中获益。
图4 结直肠癌术后MRD阴性的患者无复发生存（DFS）率明显高于术后MRD阳性患者
另三项研究聚焦在晚期肠癌治疗的新型疗效预测标志物上面。一项发表在JAMA Oncology上的研究探索了III期结肠癌患者中，炎性标志物与预后的关系，结果显示III期结肠癌患者术后血浆中IL-6, sTNF-αR2，hsCRP水平的升高提示预后不良[8]。接下来一个发表在Nature Medicine上的研究，基于全基因组分析、真实世界数据以及RECOURSE研究数据分析等，发现KRAS G12突变是TAS-102治疗转移性结直肠癌的不良预后因素[9]。最后，一项发布于Annals Of Oncology的研究表明，血浆BRAF等位基因片段水平升高是转移性结直肠癌的一个不良预后因素，高表达者使用BRAF抑制剂+EGFR单抗+MEK抑制剂疗效好于BRAF抑制剂+EGFR单抗[10]。
基础篇
第一篇是发表在Cell上的一项研究，采用多重组织切片成像、3D重建、空间统计学和机器学习等方法，绘制了结直肠癌细胞、免疫细胞、间质细胞相互作用的3D图谱，结果展示了三级淋巴结构内部的多样性，并发现PD-1和PD-L1的相互作用主要发生在T细胞和髓系细胞之间[11]（图5）。
图5 结直肠癌细胞、免疫细胞、间质细胞相互作用的3D图谱
另一项发表于Nature Cancer上的文章，题为SRC传递的COX2炎症因子驱动BRAF V600E结直肠肿瘤对BRAF和EGFR抑制剂耐药[12]。SRC通过β-连环蛋白（CTNNB1）诱导转录重编程，独立于ERK信号通路，驱动对BRAF±EGFR靶向治疗的耐药性。SRC激酶的EGFR非依赖性补偿激活是由自分泌的前列腺素E2环介导的，该环可被环氧化酶（COX2）抑制剂阻断。
第三篇是发表在Cancer Cell上的关于肠道微生物的研究。多组学数据整合显示，普通拟杆菌介导的核苷酸生物合成和局部晚期直肠癌患者的新辅助放化疗耐药相关。血液中尿酸水平升高与新辅助放化疗后局部晚期直肠癌患者预后不良相关[13]。
接下来这篇发表在Cell Metabolism的文章，题目为宿主微生物激活的尿素循环促进结直肠癌发生[14]。在结直肠肿瘤发生过程中，宿主的尿素循环代谢显著激活，具有尿素分解能力的益生菌如双歧杆菌缺失，而缺乏尿素分解能力的致病菌过多。尿素可进入巨噬细胞，抑制p-STAT1与STAT1启动子区域的结合效率，进一步使巨噬细胞偏向以多胺积累为特征的促肿瘤表型，使用尿素循环抑制剂或者双歧杆菌补充剂治疗小鼠模型可以抑制肿瘤的生长（图6）。
图6 宿主微生物激活的尿素循环促进结直肠癌发生
第五篇是发表在Cancer Discovery上的与临床密切相关的文章。作者检测了12例接受联合治疗的结直肠癌患者的循环游离DNA（ctDNA）（Adagrasib+西妥昔单抗或者Sotorasib+帕尼单抗），他们最初经历了肿瘤缩小，然后发展为影像学或者临床进展。结果发现耐药机制包括KRAS G12C扩增，KRAS突变，ERK下游通路改变，受体酪氨酸激酶激活和MYC扩增等，其中KRAS G12C扩增较为常见[15]。
对KRAS G12C抑制剂+EGFR单抗联合治疗耐药的结直肠癌细胞系rw7213在停药后表现为β-半乳糖苷酶活性增加，KI-67染色显示细胞增殖减少，两者均符合衰老表型，衰老的细胞获得一种新的代谢状态，不容易发生凋亡。对KRAS G12C-EGFR联合抑制耐药的患者停药后MAPK和mTOR信号通路激活（图7），肿瘤细胞呈现衰老状态，可能成为治疗的靶点。
图7 KRAS G12C抑制剂+EGFR单抗联合治疗结直肠癌的耐药机制
总之，结直肠癌靶向治疗后的耐药机制及如何逆转耐药是目前研究的热点，而肠道菌群如何调节免疫微环境，影响肿瘤免疫治疗疗效同样也是目前的热门问题，另外围手术期MSI-H结直肠癌患者免疫治疗的应用以及结直肠癌患者预后生物标志物的探索也值得大家去关注。
基础研究和临床研究不应该割裂开来，而应该通过转化研究串联起来，形成一个相互促进的环路，真正做到“from bed to bench, from bench to bed”。
1.Yaeger, R., et al., Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med, 2023. 388(1): p. 44-54.
2.Chen, G., et al., Neoadjuvant PD-1 blockade with sintilimab in mismatch-repair deficient, locally advanced rectal cancer: an open-label, single-centre phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2023. 8(5): p. 422-431.
3.Tian, J., et al., Combined PD-1, BRAF and MEK inhibition in BRAF(V600E) colorectal cancer: a phase 2 trial. Nat Med, 2023. 29(2): p. 458-466.
4.Fakih, M., et al., Regorafenib, Ipilimumab, and Nivolumab for Patients With Microsatellite Stable Colorectal Cancer and Disease Progression With Prior Chemotherapy: A Phase 1 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2023.
5.Gallois, C., et al., Prognostic Impact of Early Treatment and Oxaliplatin Discontinuation in Patients With Stage III Colon Cancer: An ACCENT/IDEA Pooled Analysis of 11 Adjuvant Trials. J Clin Oncol, 2023. 41(4): p. 803-815.
6.Rassy, E., et al., Rechallenge After Oxaliplatin-Induced Hypersensitivity Reactions. JAMA Oncol, 2023. 9(3): p. 434-435.
7.Kotani, D., et al., Molecular residual disease and efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer. Nat Med, 2023. 29(1): p. 127-134.
8.Cheng, E., et al., Association of Inflammatory Biomarkers With Survival Among Patients With Stage III Colon Cancer. JAMA Oncol, 2023. 9(3): p. 404-413.
9.van de Haar, J., et al., Codon-specific KRAS mutations predict survival benefit of trifluridine/tipiracil in metastatic colorectal cancer. Nat Med, 2023. 29(3): p. 605-614.
10.Ros, J., et al., Plasmatic BRAF-V600E allele fraction as a prognostic factor in metastatic colorectal cancer treated with BRAF combinatorial treatments. Ann Oncol, 2023.
11.Lin, J.R., et al., Multiplexed 3D atlas of state transitions and immune interaction in colorectal cancer. Cell, 2023. 186(2): p. 363-381 e19.
12.Ruiz-Saenz, A., et al., A reversible SRC-relayed COX2 inflammatory program drives resistance to BRAF and EGFR inhibition in BRAF(V600E) colorectal tumors. Nat Cancer, 2023. 4(2): p. 240-256.
13.Teng, H., et al., Gut microbiota-mediated nucleotide synthesis attenuates the response to neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer. Cancer Cell, 2023. 41(1): p. 124-138 e6.
14.Chen, H., et al., Urea cycle activation triggered by host-microbiota maladaptation driving colorectal tumorigenesis. Cell Metab, 2023. 35(4): p. 651-666 e7.
15.Yaeger, R., et al., Molecular Characterization of Acquired Resistance to KRASG12C-EGFR Inhibition in Colorectal Cancer. Cancer Discov, 2023. 13(1): p. 41-55.
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