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关键词：达拉非尼、曲美替尼、真实世界、BRAF V600突变 、EGFR耐药
1.中国BRAF突变晚期NSCLC患者的患病率、临床特征和治疗结局：一项真实世界的多中心研究[1]
Prevalence, clinical characteristics, and treatment outcomes of patients with BRAF-mutated advanced NSCLC in China: a real-world multi-center study
B. Jia, et al.（通讯作者： J. Zhao）
2023 ELCC 36P
背景：BRAF突变已被确定为非小细胞肺癌（NSCLC）中靶向致癌驱动突变之一。在西方NSCLC人群中已有研究报道BRAF突变发生率为2~5.5%，而在中国人群中较少报道。达拉非尼联合曲美替尼（Dab+Tram）于2022年获国家药品监督管理局批准用于BRAF V600突变转移性NSCLC作为该组患者在中国的首个靶向治疗。由于BRAF突变的罕见性，特别是在中国患者中，关于Dab+Tram与其他治疗方案相比的真实世界中的疗效证据有限。
方法：从肺癌大数据精准治疗协作组（LANDSCAPE）数据库中选取BRAF基因变异的患者纳入队列I。BRAF突变的患病率统计自队列I。LANDSCAPE数据库包含来自中国5家基因检测机构的10万多名肺癌患者的NGS数据。队列II包括2015年12月至2022年9月期间在中国两个中心发生原发性BRAF突变的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC患者。回顾性地从电子健康记录中提取临床和生存数据。基线特征、治疗模式均报告并附有描述性统计。使用Kaplan-Meier方法估计并比较不同治疗组之间的真实世界PFS（rwPFS）。
结果：BRAF突变的患病率，在队列I中，在NGS测试的137798名NSCLC患者中，4409名患者（3.2%）被确认携带BRAF突变。肺腺癌和鳞状细胞肺癌中BRAF突变的患病率分别为3.4%和2.1%。BRAF V600E占所有BRAF突变NSCLC患者的29%（1280/4409）。94.4%的BRAF V600E NSCLC为肺腺癌，1.7%为鳞状细胞肺癌。在110例有一线治疗记录的BRAF+NSCLC患者中，38例接受Dab+Tram治疗，38例接受化疗，22例接受免疫为基础的治疗，12例接受其他治疗。一线接受Dab+Tram治疗的患者中位PFS为25个月，显著优于化疗组的8.4个月和其他治疗组的8.0个月，在数值上也优于免疫治疗组的11.4个月。Dab+Tram治疗组的1年PFS率为67%，2年PFS率为52%，均优于其他治疗方案。一线未接受过靶向治疗的患者二线接受Dab+Tram治疗的PFS获益仍优于二线其他治疗方案。
一线不同治疗方案患者的真实世界PFS
一线不同治疗方案患者的真实世界12个月PFS率和24个月PFS率
结论：在本次样本量最大的研究中，观察到3.2%的中国NSCLC患者有BRAF突变。与所有其他药物相比，达拉非尼联合曲美替尼表现出更有利的PFS生存获益，提示双靶联合治疗为中国BRAF突变NSCLC患者的最佳治疗方案。
点评专家
中山大学肿瘤防治中心临床研究部副主任，I期病房主任
广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会副主任委员
《健康中国2030》—肿瘤健康之“肺癌规范化诊疗”项目组专家顾问
中山大学肿瘤防治中心高层次人才特殊支持计划“临床医学科学家”，广东省杰出青年医学人才，岭南名医，在Cancer cell, JHO, JTO等杂志发表SCI论文八十余篇；主持国家自然科学基金3项，广州市重点研发计划项目1项
在精准治疗时代，靶向治疗已经成为非小细胞肺癌治疗领域的中坚力量。达拉非尼（Dab）和曲美替尼（Tram）已在美国、欧洲等多个国家获批用于治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC，2022年3月Dab+Tram也在中国获批BRAF V600适应症,并且于2023年进入国家医保目录落地执行，为中国肺癌少见突变患者带来新的治疗选择，是肺癌靶向治疗领域又一重要的里程碑。
在刚刚召开的2023年欧洲肺癌大会（ELCC）上，公布了首个探索D+T对比其他治疗方案用于中国BRAF突变人群的真实世界研究，并且是目前最大样本量的探索BRAF+NSCLC治疗方案的中国人群研究。该研究由北京大学肿瘤医院赵军教授和中国医科大学附属第一医院金波教授牵头，报道了中国BRAF突变NSCLC的发生率、疾病特征和以Dab+Tram为主的不同治疗方案用于一线治疗的疗效对比。该研究对国内BRAF V600突变NSCLC临床诊疗具有极大的参考意义，支持Dab+Tram做为一线治疗首选。
以往BRAF V600突变患者的化疗和免疫治疗的临床获益并不理想，预后差、总生存期较短。研究显示，化疗的无进展生存期（PFS）仅为1.5~4.2个月，免疫检查点抑制剂治疗BRAF突变NSCLC患者的PFS也只有2.5~5.3个月[2]。
BRF113928全球研究显示[3]，达拉非尼联合曲美替尼双靶一线治疗BRAF V600E突变NSCLC患者 ORR达64%，PFS达14.6个月，OS达24.6个月。同时，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗肺癌中国注册临床研究发现，对于中国BRAF突变NSCLC患者客观有效率（ORR）达75%（95% CI: 50.9-91.3），14例（70%）患者实现PR，1例（5%）患者实现CR，总体疾病控制率（DCR）高达95%（95% CI: 75.1-99.9）[4] ，提示了Dab+Tram治疗方案在中国人群中可能具有更优的获益趋势。2022年ASCO更新了一项IFCT-2004 BLaDE法国真实世界多中心大型回顾性队列研究[5]，其中119例接受Dab+Tram L2+治疗患者中，治疗12个月时的OS率为67.4%（95%CI 57.8-75.3），mPFS为10.4个月（95%CI 7.3-13.1）。44例接受Dab+Tram L1治疗的患者中，治疗12个月时的OS率也是67.4%（95% CI 51.2-79.3），mPFS为18.2个月（95% CI 7.7-21.3）。L2+和L1患者客观缓解率(ORR)分别为73.8%（95%CI 65.5-82.2）和82.9%（95%CI 71.4-94.4）。
本次中国真实世界研究中，Dab+Tram展现出了25个月的超长PFS获益，优于包括化疗、免疫在内的其他治疗方案。该研究再次验证了在中国人群真实世界中与既往临床研究和欧美人群中观察到的Dab+Tram优异疗效，佐证了Dab+Tram应作为中国BRAF V600突变NSCLC患者的一线首选。
2. 奥希替尼、达拉非尼和曲美替尼联合治疗伴有奥希替尼诱导的BRAF V600E突变的晚期非小细胞肺癌患者[6]
Combined osimertinib, dabrafenib and trametinib treatment for advanced non-small-cell lung cancer patients with an osimertinib-induced BRAF V600E mutation
Meng P, et al.（通讯作者：van der Wekken AJ）
Lung Cancer
IF = 6.081
简介：既往研究报道了获得性BRAF V600E突变可能是EGFR突变的晚期NSCLC患者潜在的奥希替尼治疗耐药机制。然而，达拉非尼、曲美替尼联合奥希替尼的治疗效果尚不清楚。本文中，我们报告了该疗法在两例获得性BRAF V600E突变患者中的疗效。
方法：两例EGFR外显子19缺失和T790 M突变的患者，均使用奥希替尼治疗，在疾病进展时发生获得性BRAF V600E突变。根据分子肿瘤专家组的建议，同时给予达拉非尼，曲美替尼和奥希替尼联合治疗。
结果：由于毒性，一名患者最终接受了减少剂量的达拉非尼和曲美替尼联合正常剂量的奥希替尼治疗。该患者的临床缓解持续了13.4个月。肿瘤进展时再次活检发现BRAF V600E缺失和EGFR C797S出现。另一位患者接受了全剂量的联合治疗，在开始治疗一个月后出现肺部和脑部转移的疾病进展。
结论：在EGFR突变晚期NSCLC患者中，BRAF V600E突变可能是奥希替尼诱导的耐药机制。对于奥希替尼诱导的BRAF V600E突变患者，需要探索使用达拉非尼/曲美替尼与奥希替尼的联合治疗。
点评专家
浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科副主任（主持工作）
浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会委员
中华医学会呼吸分会烟草病学组委员
浙江省抗癌协会肺癌专委会青委，肿瘤标记物专委会委员
国家药监总局新药核查专员
美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者
主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文10余篇，主参多项国际多中心临床试验
近十年来，肺癌靶向治疗发展进入“高速车道”，患者疗效获益逐步提升。目前肺癌靶向治疗研发方向包括药物迭代升级、从多靶点抑制到选择性抑制、从TKI到ADC等，对于BRAF突变NSCLC来说，则是从单药走向联合治疗。其中，达拉非尼联合曲美替尼就是联合治疗取得更好临床获益的典范。
达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600突变阳性NSCLC中的疗效已得到充分验证。在全球多中心注册临床研究BRF113928中，达拉非尼联合曲美替尼取得了优异疗效：在初治人群中ORR 64%，研究者和IRC评估的mPFS分别为10.9个月和 14.6个月，4年OS率达34%，5年OS率达22%；经治患者ORR 63.2%，研究者和IRC评估的mPFS分别为10.2个月和8.6个月，4年OS率仍然可达26%，5年OS率可达19%[3,7-8]。而在中国初治及经治BRAF V600突变NSCLC人群中，展现出比全球注册研究更优的疗效，ORR高达75%[4]。NCCN指南和ESMO指南都将达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600E/V600突变阳性NSCLC一线优选治疗方案。
随着肺癌全程管理概念的深入，患者在EGFR-TKI耐药后通常会进行二次活检，截至目前已有多种耐药机制得到验证。据报道，BRAF V600E突变，作为EGFR-TKI获得性耐药机制之一，约占一线/后线奥希替尼耐药人群的3%[9]。当同为致癌驱动基因的EGFR和BRAF同时出现，应该如何治疗呢？
本篇文献报道的两名病例，采取了类似EGFR-TKI耐药后MET扩增的治疗方式，即将两个靶点同步抑制。药物联合引发了很多思考：联合治疗有效性如何？目前证据是否充分？药物毒性是否可以耐受？如何处理药物不良反应？
在和既往报道EGFR TKI耐药后BRAF V600E突变病例汇总后（表1），可以看到，共5例接受奥希替尼联合达拉非尼、曲美替尼（D+T+O），其中4例无脑转移病例，均取得缓解，且截至报道时3例仍在持续缓解。尽管是个例，但D+T+O三靶联合治疗对无脑转移患者存在克服耐药的潜力。
本篇文章一例EGFR-TKI治疗后出现肺部和颅内转移的患者，采用三靶联合疗法后，2周内取得临床缓解，但6周时显示颅内进展。患者在采用三靶联合治疗前，肺部病灶穿刺确诊EGFR 19del合并BRAF V600E突变，但由于颅内病灶未做相关检测，所以无法判定是否与肺部基因变异一致。提示我们，在患者健康状况允许的情况下，可考虑检测脑脊液基因变异情况，从而完善疗效评估；此外，达拉非尼联合曲美替尼在COMBI-MB研究中评估了对脑转移患者的疗效，被证实可改善颅内反应[10]。
D+T+O三靶联合的安全性，仍是临床中需要谨慎对待的问题。既往两个病例报道了三靶联合后的不良反应，一例报道了1级腹泻和甲沟炎，另外一例患者II级皮疹、食欲下降，患者均耐受良好，未进行药物减量[11,12]。本篇文献中的一例患者，在三靶联合后遭遇发热，最终通过达拉非尼和曲美替尼减量缓解，且肿瘤也持续缓解。尽管由于案例样本较小，三靶联合不良反应谱尚不明确，但基于个体化的安全性管理方案，不良反应基本可管可控。
因此，我们倡导，TKI耐药后二次活检应尽可能开展，包括转移病灶也需确认是否存在耐药基因突变。针对EGFR TKIs耐药后BRAF V600突变的NSCLC患者，尽管目前报道以个例为主，但仍可看出三靶联合是一种有效克服EGFR-TKI获得性BRAF V600突变的方案，且安全性可管可控。未来仍需更大样本量的临床研究验证疗效，并积累更多安全性管理实践，造福患者。
3. 塞瑞替尼新辅助治疗使ALK阳性IIIA-N2期非小细胞肺癌患者达到病理完全缓解[13]
Neoadjuvant ceritinib treatment achieved pathological complete response in patients with anaplastic lymphoma kinase positive stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer
Shen Q, et al.（通讯作者：Zhou J）
Chinese medical journal
IF = 6.133
间变性淋巴瘤激酶(ALK) 融合癌基因发生于3% ~ 7%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，最常见的伴侣分子是棘皮动物微管相关蛋白样因子4（EML4）。塞瑞替尼是一种口服型小分子三磷酸腺苷(ATP)竞争性药物，也是ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK- TKI)，在酶学试验中其效力比克唑替尼高约20倍。迄今为止，关于ALK阳性局部晚期NSCLC患者新辅助靶向治疗的前瞻性临床试验很少。因此，塞瑞替尼在ALK阳性的IIIA (N2)期NSCLC中的作用尚不清楚。在本研究中，我们报道了塞瑞替尼作为初始新辅助靶向治疗在ALK阳性IIIA (N2) NSCLC患者中的有效性。
本研究报道了1例塞瑞替尼治疗IIIA-N2期ALK阳性NSCLC患者病例，阐明了塞瑞替尼作为新辅助靶向治疗的可行性和显著的临床疗效。患者接受塞瑞替尼新辅助治疗后，影像学分期明显下降，为完全切除提供了前提。IIIA期ALK阳性肺癌的新辅助治疗模式目前尚需进一步研究，因此需要更多的临床试验来评估塞瑞替尼在IIIA期ALK阳性NSCLC中的作用。
4. 接受卡马替尼治疗的METex 14突变的晚期非小细胞肺癌患者报告结局: GEOMETRY mono-1研究结果[14]
Patient-reported outcomes in capmatinib-treated patients with METex14-mutated advanced NSCLC: Results from the GEOMETRY mono-1 study
Wolf J, et al.（通讯作者：Heist RS）
European journal of cancer
IF = 10.002
简介：在GEOMETRY mono-1研究中，MET抑制剂卡马替尼在MET 14号外显子 (METex14)突变的晚期非小细胞肺癌(aNSCLC)患者中显示出显著的抗肿瘤活性，且副作用可控。本文报告了该研究的患者报告结局(PROs)。
方法：纳入的初治(1L)或既往曾接受治疗(2L+)的携带METex14跳跃突变的aNSCLC患者在21天的治疗周期中接受了每日2次、每次400 mg卡马替尼治疗。在基线和之后每6周使用EORTC QLQ-C30全球健康状况/生活质量(GHS/QoL)、QLQ-LC13症状和EQ-5D-5L视觉模拟量表(VAS)收集PROs。
结果：截至2020年1月6日， 27/28例1L和65/69例2L+患者在基线时完成了PROs评估；依从率保持在70%以上。在整个观察周期中，咳嗽的早期改善具有临床意义(与基线相比变化≥10分)，第7周时与基线相比的平均变化[SD]: 1L -13.0 [39.9]，2L+ -8.2 [28.4]；第43周:1L -28.2 [26.7]，2L+ -10.5[27.3]。1L和2L+患者通过GHS/QoL和VAS评估的QoL在第7周时有所改善，且改善随时间推移而持续。1L患者的GHS/QoL至明确恶化的中位时间(TTDD)为16.6个月(95% CI: 9.7，不可估计[NE])，2L+患者为12.4个月(95% CI: 4.2, 19.4)。1L和2L+患者呼吸困难症状的中位TTDD分别为19.4个月(95% CI: 12.4, NE)和22.1个月(95% CI: 9.9, NE)，咳嗽和胸痛的中位TTDD均为NE。
结论：卡马替尼与咳嗽的改善和维持QoL相关，进一步支持其在METex14突变的aNSCLC患者中的应用。
5. 一种与转移性非小细胞肺癌生存率相关的纵向循环肿瘤DNA模型[15]
A longitudinal circulating tumor DNA-based model associated with survival in metastatic non-small-cell lung cancer
Assaf ZJF, et al.（通讯作者：Schulze K）
Nature medicine
IF = 87.241
肿瘤治疗的一个巨大挑战是确定哪类患者可能从特定的治疗中获得生存获益。用于预测生存的纵向循环肿瘤DNA (ctDNA)动力学研究通常是小规模或非随机的。作者评估了来自随机3期IMpower150研究的466例非小细胞肺癌（NSCLC）患者5个时间点的ctDNA，并使用机器学习来联合模拟多个ctDNA指标预测总生存期（OS)。通过治疗第3个周期第1天的ctDNA评估，对疾病稳定和部分缓解的患者进行风险分层：疾病稳定患者(风险比(HR) = 3.2 (2.0-5.3)， P<0.001；高危和低中危患者的中位OS分别为7.1和22.3个月)，部分缓解患者 (HR= 3.3 (1.7 ~ 6.4)，P <0.001；高危和低中危患者的中位OS 分别为8.8个月和28.6个月)。该模型还在比较ICI对比化疗治疗NSCLC的随机3期OAK研究的外部验证队列中预测了高危患者 (OS HR = 3.73 (1.83-7.60)， P = 0.00012)。利用该ctDNA模型对临床试验场景进行的模拟表明，早期ctDNA检测在预测试验结局方面优于早期影像学检查。总体而言，在治疗期间测定ctDNA动力学可改善患者的风险分层模式，且有可能在临床试验期早期区分不同竞争疗法间的差异。
1. B. Jin, J.Zhao, et al. 2023 ELCC 36P
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