在化疗基础上加用抗EGFR单抗或抗VEGF单抗是一线治疗RAS野生型转移性结直肠癌（CRC）的标准方案，但目前最佳方案尚不明确。日本多中心联合开展的一项III期随机对照研究，比较了抗EGFR单抗帕尼单抗+mFOLFOX6对比抗VEGF单抗贝伐珠单抗+mFOLFOX6一线治疗左侧RAS野生型转移性CRC的疗效。结果显示，中位随访61个月，帕尼单抗组较贝伐珠单抗组显著改善左侧RAS野生型转移性CRC患者的OS，mOS分别为37.9个月和34.3个月（HR 0.82；P=0.03）。该研究（PARADIGM）已全文发表于全球知名学术期刊JAMA。
抗EGFR单抗+化疗 vs 抗VEGF单抗+化疗
对于不可切除转移性或复发性结直肠癌（CRC）患者，全身化疗是标准治疗方案。在此基础上，联合使用抗表皮生长因子受体（抗EGFR）抗体（如西妥昔单抗或帕尼单抗）或抗血管内皮生长因子（抗VEGF）抗体贝伐珠单抗可将患者的中位总生存期（mOS）延长至约30个月。目前的临床指南推荐左侧RAS野生型CRC患者一线使用化疗联合抗EGFR抗体或抗VEGF抗体贝伐珠单抗。然而近期有研究发现，在原发瘤位于左侧（包括直肠）的RAS野生型CRC患者中，抗EGFR抗体联合化疗一线治疗的获益更高。
日本多中心联合开展的PARADIGM研究，是第一项评估抗EGFR抗体对比抗VEGF抗体联合标准化疗方案一线治疗左侧RAS野生型转移性CRC患者疗效的III期随机对照试验。
研究设计、患者、干预措施
2015年5月至2022年1月，日本197个医疗中心联合开展了此项III期开放标签、随机对照研究，纳入823例未经治疗的RAS野生型不可切除转移性CRC患者。患者按照1:1随机分配接受帕尼单抗（n=411）或贝伐珠单抗（n=412）联合mFOLFOX6一线治疗，每14天1次。
主要终点为左侧CRC和总体人群的OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解率、缓解持续时间（DoR）、R0切除率。
探索性终点包括早期肿瘤缩小百分比、靶病灶较基线的最佳变化百分比（即深度缓解）、疾病控制率（DCR）和至治疗失败的时间。
研究结果
接受治疗的患者（n=802；中位年龄66岁；282例女性）中，604例（75.3%）为左侧肠癌。
主要终点（OS）
截至2022年1月14日，中位随访61个月，在左侧肠癌患者中，帕尼单抗+mFOLFOX6较贝伐珠单抗+mFOLFOX6，OS显著延长，分别为37.9个月和34.3个月（HR 0.82；P=0.03）（图1）。
图1 左侧肠癌患者的OS
在总体人群中，差异也有统计学意义，帕尼单抗组和贝伐珠单抗组的mOS分别为36.2个月和31.3个月（HR 0.84；P=0.03）（图2）。
图2 总体人群的OS
在左侧肠癌患者中，帕尼单抗+mFOLFOX6的3年、4年和5年的OS率分别为53%、42%和32%，贝伐珠单抗+mFOLFOX6为47%、33%和21%。在总体人群中，帕尼单抗+mFOLFOX6为50%、38%和29%，贝伐珠单抗+mFOLFOX6为42%、30%和20%。
OS Kaplan-Meier曲线并非平行，似乎在28个月左右出现交叉。
次要终点（PFS、缓解率、DoR、R0切除率）
在左侧肠癌患者中，帕尼单抗组与贝伐珠单抗组的mPFS分别为13.1个月与11.9个月（HR 1.00），总体人群为12.2个月和11.4个月（HR 1.05）。
帕尼单抗组与贝伐珠单抗组的缓解率分别为：左侧肠癌患者80.2% vs 68.6%，总体人群74.9% vs 67.3%。
帕尼单抗组与贝伐珠单抗组的中位缓解持续时间（mDoR），左侧肠癌患者为13.1个月和11.2个月（HR 0.86），总体人群为11.9个月和10.7个月（HR 0.89）。
在左侧肠癌患者中，帕尼单抗组与贝伐珠单抗组的R0切除率分别为18.3%（57/312）和11.6%（34/292），总体人群为16.5%（66/400）和10.9%（44/402）（表1）。
表1 左侧肠癌患者和总体人群的缓解率、DoR、R0切除率
安全性方面，常见的治疗期间出现的不良反应（TEAE）为痤疮性皮疹（帕尼单抗组：74.8%；贝伐珠单抗组：3.2%）、周围感觉神经病变（帕尼单抗组：70.8%；贝伐珠单抗组：73.7%）和口腔炎（帕尼单抗组：61.6%；贝伐珠单抗组：40.5%）。
结论
在标准一线化疗基础上联合帕尼单抗相较联合贝伐珠单抗显著改善了左侧和总体RAS野生型转移性CRC患者的OS。
在FIRE-3研究（n=306）事后分析中，西妥昔单抗+FOLFIRI和贝伐珠单抗+FOLFIRI治疗RAS野生型左侧肠癌患者的mOS分别为38.3个月和28.0个月（HR 0.63），两组的生存曲线在治疗2年后出现分离。在CALGB/SWOG 80405研究（n=325）中，西妥昔单抗+化疗和贝伐珠单抗+化疗治疗RAS野生型左侧肠癌患者的mOS分别为39.3个月和32.6个月（HR 0.77）。III期随机对照研究PARADIGM证实了先前随机研究事后分析的结果，PARADIGM研究结果显示，对于RAS野生型左侧不可切除转移性CRC患者，抗EGFR抗体帕尼单抗+mFOLFOX6较抗VEGF抗体贝伐珠单抗+ mFOLFOX6能够显著改善OS，中位随访61个月，帕尼单抗组的mOS达37.9个月。
在左侧肠癌患者中，帕尼单抗组的mPFS为13.1个月，贝伐单抗组为11.9个月。这与CALBG/SWOG 80405和FIRE-3研究中的结果一致，抗VEGF与抗EGFR治疗在改善PFS方面并没有明显差异。
虽然本研究结果显示帕尼单抗组总体人群的OS也有显著改善，但亚组分析发现，在右侧肠癌患者中，帕尼单抗+mFOLFOX6和贝伐珠单抗+mFOLFOX6两种方案的OS无显著差异，这提示生存获益主要发生在左侧肠癌患者中。原发于左侧结肠和右侧结肠的肿瘤在胚胎起源、组织学和基因突变方面存在差异，右侧肠癌的微卫星不稳定（MSI）、CpG岛甲基化表型和BRAF突变发生率增加。在前28个月内，两组的生存曲线无明显差异，即使在左侧肠癌患者中也是如此。因此有必要进一步探索和研究可能解释这些差异的其他生物标志物，例如BRAF、ERBB2（HER2）和微卫星不稳定（MSI）。
本研究有多个局限性。第一，随机分层因素未包括原发肿瘤位置。第二，主要分析并未在所有随机患者中进行。第三，虽然之前的研究报告表明接受抗VEGF抗体和抗EGFR抗体治疗的患者的围手术期安全性相似，但对于是否继续进行根治性切除术，研究者没有严格定义，如果外科医生不愿意对接受抗VEGF抗体治疗的患者实施手术，这可能会带来偏倚。第四，这些结果可能不适用于既往接受过FOLFOX辅助治疗的结肠癌患者，因为这些患者被排除在本研究之外。第五，这些结果可能不适用于接受FOLFIRI治疗的患者。第六，在进行此研究分析时，尚无患者MSI-H、ERBB2或BRAF状态的信息。第七，此研究仅纳入了日本患者，因此不确定该结论是否对其他地区的患者具有普适性，但贝伐珠单抗组患者的基线特征和结果与之前其他国家的研究结果一致。据SCRUM-Japan、GI-SCREEN/MONSTAR-SCREEN和全球二代测序（NGS）数据分析结果显示，日本和非日本CRC患者的基因组谱几乎没有差异。
Watanabe J, et al. Panitumumab vs Bevacizumab Added to Standard First-line Chemotherapy and Overall Survival Among Patients With RAS Wild-type, Left-Sided Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Apr 18;329(15):1271-1282.
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