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【云端泌籍】傅斌教授：蓄势待发，未来可期——免疫治疗开启MIBC围术期治疗新格局！

2023年04月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

编者按

膀胱癌（BC）是全球第10大常见的癌症，每年约有57.3万新发病例和21.3万死亡病例，其中肌层浸润性膀胱癌（MIBC）约占新诊断膀胱癌的20%。根治性膀胱切除术（RC）和盆腔淋巴结清扫术（PLND）是MIBC患者的标准治疗，但仍有多达一半的患者最终会发生远处转移，患者生存期显著缩短。既往，以顺铂为基础的新辅助化疗已被证实能够改善MIBC患者的总生存（OS），然而，仅有不到一半的患者适合接受顺铂化疗，且最终仍有约50%的患者在2年内复发。因此，进一步降低患者复发和转移风险，对于改善MIBC患者的预后具有重要意义。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）已被批准用于治疗转移性尿路上皮癌（UC），其在MIBC围术期治疗中的探索性研究也初步显示了良好的临床疗效和安全性，提示免疫治疗在MIBC围术期治疗中的巨大潜力。

本次专访特邀南昌大学第一附属医院傅斌教授就免疫治疗在MIBC围术期治疗中的进展历程和未来前景展开深入解读。

本期特邀专家—傅斌教授

专家介绍

傅斌教授

南昌大学第一附属医院

博士、二级教授、主任医师、博士生导师

科主任、达芬奇机器人手术中心主任、象湖院区大外科主任
中国抗癌协会腔镜与机器人分会副主任委员
中国老年医学学会泌尿外科分会副会长
中华医学会泌尿外科分会机器人学组秘书长
中国医师协会泌尿外科分会委员
海峡两岸医药交流协会泌尿外科分会常委
江西省医师协会泌尿外科医师分会会长
江西省医学会泌尿外科分会候任主任委员
国家科技进步二等奖1项，国际最佳手术奖1项
省部级科技进步一等奖1项，二等奖4项，三等奖2项
江西省“千人"计划首批科技创新高端人才
江西省卫健委有突出贡献中青年专家
江西省百千万人才工程人选
江西省青年五四奖章

Q1: 根治性膀胱切除术（RC）是肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的主要治疗方式，但术后仍具有较高的复发风险，围术期治疗尤其是新辅助治疗可改善患者总生存（OS），成为标准治疗选择之一。您能为我们梳理一下MIBC新辅助治疗的进展吗？新辅助治疗面临的挑战还有哪些？您如何看待免疫治疗在MIBC新辅助治疗中的价值及获益？

根据肿瘤是否浸润膀胱肌层将膀胱癌分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC），其中MIBC是一种恶性程度较高的侵袭性肿瘤，尽管根治性膀胱切除术（RC）和盆腔淋巴结清扫术（PLND）等外科手术治疗可有效治疗MIBC局部病灶，但由于隐匿性微转移灶的存在，最终仍有多达半数的患者将发展为远处转移。MIBC一旦进入转移期，5年总生存率将低至6％。因此，积极的围术期治疗避免MIBC转移是提升患者预后的关键。目前，MIBC新辅助顺铂化疗（NAC）是国内外指南推荐的标准治疗模式，一方面可诱导肿瘤降期，降低手术难度，另一方面多项研究均证实新辅助顺铂化疗可显著改善患者的总生存。此外，新辅助顺铂化疗后达到病理完全缓解（pCR）及病理降期至≤pT1的患者其五年OS率可高达近85%。然而，新辅助顺铂化疗在实际临床中仍面临一些挑战。首先，新辅助顺铂化疗+RC术后pT2患者比例超过50%，这些病理降期不理想的MIBC患者术后复发转移风险很高，预后较差，因此，进一步提升新辅助治疗疗效获得更高的病理降期率显得尤为重要；其次，50%的MIBC患者不耐受顺铂化疗，30%的患者拒绝顺铂化疗，目前对于不适合顺铂化疗及拒绝顺铂化疗患者仍缺乏积极有效的新辅助治疗手段。

免疫治疗在晚期尿路上皮癌（UC）中已经凸显了优异的疗效，并获得了国内外指南的推荐。MIBC新辅助免疫治疗也展开了一系列的研究探索，包括顺铂不耐受患者的单免/双免研究设计，初步展示了良好的临床疗效。也包括新辅助免疫联合化疗在顺铂耐受患者中的积极探索，其中BGB-A317-2002研究是替雷利珠单抗联合GC方案（顺铂+吉西他滨）新辅助治疗顺铂耐受MIBC的多中心、单臂Ⅱ期临床研究，4个周期新辅助方案治疗结束后6周内行RC术，研究第一阶段共入组23例患者，中期分析结果显示pCR达54.5%，病理降期率（≤pT1N0）达77.3%，安全性方面未观察到≥3级免疫相关不良事件（irAE），提示免疫治疗在新辅助治疗阶段潜在的临床获益。

新辅助免疫治疗带来更高的病理降期率，不仅降低了手术难度，同时更低的肿瘤分期也意味着更长的生存获益。此外，新辅助免疫治疗也获得了更高的pCR率，达pCR的MIBC患者也获得了保膀胱综合治疗的机会，给患者带来更好的生活质量。因此，免疫新辅助治疗给MIBC患者带来了新的希望，可能会成为MIBC患者潜在的标准治疗方案。

Q2: MIBC患者术后辅助治疗有哪些研究证据？请您结合实际临床谈谈MIBC术后辅助治疗的发展方向和未来展望。

MIBC患者新辅助治疗+根治性膀胱切除术后仍有较高的复发转移风险，进一步降低患者术后复发和转移发生率，是临床诊疗面临的巨大挑战之一。此前，对于RC术后的MIBC患者，以铂类为基础的化疗是术后高危患者的常用辅助治疗方案，以降低肿瘤复发或向其他部位播散的可能性。但部分患者不耐受铂类化疗毒性，预后相对较差。既往国际上对于MIBC患者术后辅助化疗的大型随机对照研究都以失败告终，国内外指南对这部分患者的术后辅助化疗推荐一直缺乏高级别循证医学证据，且对于术后辅助化疗药物介入时机、化疗敏感性和治疗周期等问题学界尚无共识性观点，术后辅助化疗还未形成统一标准，临床应用十分受限。

直至CheckMate-274研究阳性结果的出炉，免疫治疗为高危MIBC患者提供了新的辅助治疗手段。CheckMate-274研究是一项随机对照III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗对比安慰剂用于RC术后高复发风险尿路上皮癌（UC）患者辅助治疗的疗效与安全性。研究共纳入709例患者，MIBC患者达560例，占所有患者的79%。结果显示，纳武利尤单抗相较于安慰剂显示了2倍的无病生存期（DFS）获益（21.0 个月vs. 10.9个月，HR=0.7），亚组分析提示PD-L1≥1人群中DFS获益更为显著。其中，MIBC人群的DFS获益是安慰剂组的近3倍（25.8个月 vs. 9.4个月，HR= 0.61），降低了39%疾病复发或死亡风险，安全性和耐受性与以往报道一致。

基于CheckMate-274研究的突破性结果，FDA、EMA、NMPA相继批准了纳武利尤单抗应用于根治性切除术后高复发风险MIUC患者的辅助治疗，且国内外指南也将免疫治疗（纳武利尤单抗）作为MIUC根治性切除术后辅助治疗的推荐。至此，PD-(L)1单抗改写了MIBC患者术后辅助治疗选择匮乏的局面，为临床患者带来更多的生存获益。

然而，MIBC患者术后辅助治疗实际临床应用上还存在一些争议：
1) CheckMate-274研究设计终点是DFS而非OS，真正的患者生存获益还需要更长的随访结果进一步证实；
2) 此外，IMvigor010研究是阿特利珠单抗探索其在MIBC术后辅助治疗中的三期随机对照临床研究，和CheckMate-274研究的研究设计和入组人群相似，但IMvigor010研究并未取得阳性结果，其在ctDNA+的患者中有DFS获益提示MIBC患者术后辅助免疫治疗需要进一步筛选获益人群。MIBC作为一种高度异质性肿瘤，不同的免疫检查点抑制剂在不同的研究中疗效存在差异，目前尚无明确的生物标志物可用于识别或筛选能从术后辅助免疫治疗中长期获益的人群；
3) 最后，CheckMate-274研究设计实验组是纳武利尤单抗单药治疗，实际临床上针对顺铂耐受MIBC患者会采用化疗或化疗联合免疫治疗的模式，但目前尚无免疫联合化疗术后辅助的研究数据，因此联合治疗是否存在过度治疗风险以及患者的耐受性值得进一步深入探索。

未来，新辅助免疫治疗+RC+辅助免疫治疗的全程化管理将推动MIBC患者治疗模式的革新，实现患者获益最大化。

Q3: 目前一系列临床研究在MIBC围术期展开了积极探索，能否请您谈谈您所在中心开展的MIBC围术期治疗的相关研究？

MIBC围术期治疗是膀胱癌探索的热点方向，术后辅助化疗和免疫治疗分别以2A类及1A类证据级别作为《中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南》肌层浸润性膀胱尿路上皮癌的术后辅助治疗推荐。但实际临床针对MIBC患者的辅助用药方案会综合多种主客观因素，包括患者对铂类化疗的耐受性、免疫不良反应、药物可及性、个体化药物敏感性、患者主观意愿度、经济状况等。因此，真实世界MIBC患者术后辅助治疗呈现百花齐放的局面，包括顺铂为基础的化疗，PD-(L)1单抗为基础的免疫治疗，化疗联合免疫治疗等多种模式。在这种多模式的治疗格局下，真实世界MIBC患者RC术后辅助治疗的实际临床疗效和疗效相关因素值得进一步探索。

基于此，由我院泌尿外科发起了一项真实世界多中心、前瞻性、观察性研究：肌层浸润性膀胱癌患者根治性膀胱切除术后辅助治疗的疗效和安全性评估，旨在通过前瞻性观察性研究方法来探索真实世界MIBC患者RC术后辅助治疗的疗效评估以及不同因素与疗效的关联性，进一步探索术后辅助治疗的优势人群特征，为MIBC患者术后个体化精准化治疗提供参考。研究将纳入南昌大学第一附属医院及分中心医院接受RC术后辅助治疗的MIBC患者共128例，签署知情同意书，采集患者基线数据资料，记录患者的治疗和检查信息。该项研究已通过南昌大学第一附属医院伦理委员会审查，伦理审查号：IIT【2023】临伦审第063号，入组进行中。

期望通过本研究的开展，为真实世界MIBC患者诊疗带来一些有价值的参考，同时也进一步提升整个江西省泌尿外科全程管理的治疗理念，最终造福于广大泌尿肿瘤患者。

研究介绍

研究题目：

肌层浸润性膀胱癌患者根治性膀胱切除术后辅助治疗的疗效和安全性评估—一项真实世界的多中心、前瞻性、观察性研究

研究设计：

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主要研究者：

南昌大学第一附属医院，傅斌教授

主要入选标准：

本研究为真实世界研究，前瞻性纳入病例主要为记录患者相关数据，符合以下标准患者都可以纳入研究分析：
1. 能够提供书面版知情同意书，能理解并同意依从本项研究的长期随访并提供相关信息；
2. 不限男女，签署知情同意书之日年龄为18岁以上；
3. 确诊的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者且接受了根治性膀胱切除术；
4. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2；
5. 首次治疗在根治性手术后120天内；
6. 首次治疗前4周内经影像学资料确认为无病状态。

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕