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柳叶刀｜EBCTCG：高剂量蒽环类药物治疗早期乳腺癌，如何权衡风险与获益?

2023年04月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期，早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）于The Lancet（IF：202.731 ）期刊发表含蒽环类和紫杉类药物化疗治疗早期可手术乳腺癌的荟萃分析。分析结果表明，在紫杉类方案中添加蒽环类相较不使用蒽环的紫杉类方案可获得更大的效益，且具有较高累积剂量的蒽环联合紫杉类方案的获益最大。该分析结果挑战了目前临床实践和指南推荐，未来早期乳腺癌化疗方案又该如何走向？

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研究背景与方法

既往，蒽环类与紫杉类的组合被认为是早期乳腺癌患者的最佳化疗方案。然而，由于担忧蒽环类药物短期和长期副作用（骨髓抑制和心脏毒性等），以及简化或优化治疗的期待，目前临床实践和国际指南都有非蒽环类或短程蒽环类化疗的趋势。常规含蒽环类化疗通常为4个或6个周期以AC为基础的给药方案。为了更好分析蒽环类药物的益处和风险，以及比较不同蒽环-紫杉烷方案的益处，EBCTCG进行了相关的荟萃分析。

分析的主要结局为浸润性乳腺癌复发（远端、局部或对侧乳房新发）、乳腺癌死亡率、无复发死亡和全因死亡率。预设亚组分析按随访期、复发部位、年龄、BMI、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）状态、淋巴结状态、肿瘤直径、肿瘤分级、肿瘤组织学、HER2状态和Ki-67等进行分层。时间-事件分析按年龄、ER状态、淋巴结状态(除非给予新辅助化疗)、随访年份和试验进行分层。

研究结果

研究者筛选出28项紫杉类方案联合或不联合蒽环类药物的试验，其中23项被认为合格，15项试验提供了18103例女性的数据。在提供数据的试验中，参与者的中位年龄为53岁（IQR：46 ~ 60），18103例女性中，9731例（53%）为淋巴结受累的肿瘤，12244例（67%）为ER阳性肿瘤，2577例（14%）为HER2阳性肿瘤。几乎所有HER2阳性乳腺癌都计划接受曲妥珠单抗作为分配的治疗，或采用当地的标准治疗。中位随访时间为5.4年（IQR：4.5 ~ 6.9）。

紫杉类为基础，含蒽环类 vs 无蒽环类方案

在提供个体数据的所有15项试验中，含蒽环类+紫杉类方案较无蒽环类的紫杉烷方案相比：平均复发率低14%（RR = 0.86；95%CI = 0.79 ~ 0.93；P = 0.0004）；10年绝对风险降低为2.6%（16.4% vs 18.9%；95% CI = 0.9 ~ 4.2）；乳腺癌的年死亡率降低12%；无复发死亡未增加；全因死亡率也降低了，但并不显著。

图1. 在15项有患者水平数据的试验中，比较紫杉烷加蒽环与紫杉烷不加蒽环的乳腺癌复发(首次浸润性局部、远处或新的对侧原发)

蒽环类为基础，含紫杉烷 vs 无紫杉烷方案

在另一项更新的荟萃分析中，EBCTCG评估了基于蒽环类药物含或不含紫杉类的方案，35项试验 (n = 52 976) 提供了个体患者数据，试验组为蒽环类+紫杉类，对照组为非紫杉类(主要是蒽环类)。在评估标准蒽环方案后4个周期紫杉类的试验中(5个试验，n = 11167；图2A)，在蒽环类药物累积剂量相同的情况下，紫杉类联合蒽环类方案的复发率降低幅度更大(RR = 0.87, 0.82 ~ 0.93；P < 0.0001；n = 11 167)，换算成10年风险的绝对降低了3.3% (95%CI = 1.3 ~ 5.3)。随访时间比之前的荟萃分析长，乳腺癌死亡率在5~9年持续下降，10年乳腺癌死亡率的绝对下降为3.6% (95% CI = 1.8 ~ 5.4；图2B)。

当比较组中非紫杉类（主要为蒽环类）的累积剂量较高，但小于紫杉类组的两倍时，对于复发和乳腺癌死亡率的绝对获益较小(图2C, D)。当对照组非紫杉类化疗的累积剂量增加一倍时(图2E, F)，两组之间的复发率无显著差异。

图2. 以蒽环类药物为基础的治疗方案联合紫杉类 vs 不联合紫杉类治疗后任何复发和乳腺癌死亡的10年累积风险

不同蒽环类方案或紫杉类治疗方案的比较

与相同剂量的多西他赛+环磷酰胺联合治疗相比，蒽环类药物+多西他赛+环磷酰胺联合治疗的复发率降低最明显（10年复发风险：12.3% vs 21.0%，风险差值为8.7%，95%CI = 4.5 ~ 12.9；RR = 0.58，95%CI = 0.47 ~ 0.73；P < 0.0001）；蒽环类药物+多西他赛+环磷酰胺联合治疗组的10年乳腺癌死亡率降低了4.2%(95%CI = 0.4 ~ 8.1；P = 0.0034)；
与多西他赛+环磷酰胺相比，紫杉烷+蒽环类药物序贯治疗的复发风险未显著降低 (RR = 0.94，95%CI = 0.83 ~ 1.06；P = 0.30)；
直接比较蒽环和紫杉烷方案显示，更高的累积剂量和更强的剂量方案更有效；
紫杉类+蒽环类在ER阳性和ER阴性乳腺癌中的复发率降低比例相似，且与年龄、淋巴结状态、肿瘤大小或分级无关。

蒽环类和紫杉类给药顺序

对比较蒽环类和紫杉类化疗给药顺序的试验进行了分析，有16项试验比较了给药顺序，荟萃分析结果显示蒽环后紫杉类序贯与紫杉类后蒽环序贯的复发率无显著差异(RR = 1.09，95%CI = 0.91 ~ 1.30；P = 0.34)。

蒽环类化疗持续时间

在对蒽环类化疗持续时间的分析中，8项试验中有7项研究比较了蒽环类化疗持续时间较长与较短的情况，3项试验中有1项比较了蒽环类联合紫杉烷方案持续时间较长与较短的情况。大多数试验比较6个周期和4个周期，GeparTrio试验比较了8个周期和6个周期的多西他赛+阿霉素+环磷酰胺，每3周给药一次。在所有试验中，蒽环类化疗时间较长的复发率平均降低13% (RR = 0.87, 95%CI = 0.78 ~ 0.96；P = 0.0083)。

蒽环类化疗剂量

荟萃分析评估了16项试验中11项的可用数据，比较了高剂量与低剂量蒽环类化疗的获益。所有试验的平均复发率降低14% (RR = 0.86, 95%CI = 0.80 ~ 0.92；P < 0.0001)。然而，在蒽环类药物累积剂量差异超过 100 mg 多柔比星（或 150 mg 表柔比星）的试验中观察到的获益显著高于累积剂量差异较小的试验(P = 0.023) 。

安全性分析结果

对于所有试验的联合分析，治疗组之间无复发死亡无显著差异，包括心血管疾病或其他原发性肿瘤。非乳腺癌死亡未增加，但每700例接受治疗的女性中有1例额外的急性髓系白血病病例。很少有非致命性心脏事件的报道，但在包括对无症状疾病进行系统调查的试验中，使用蒽环类药物者较未使用蒽环类药物者的心脏异常发生率更高。

小结

本文分析表明，蒽环类药物联合紫杉类方案在减少乳腺癌复发和死亡方面疗效显著。蒽环类+紫杉类药物累积剂量更高的治疗方案可提供最大获益，与临床实践中非/减少蒽环类药物化疗的观念相悖。通过汇集几乎所有相关试验的数据，这项荟萃分析提供了可靠的证据基础，为个体治疗决策、临床指南和未来临床试验的设计提供了借鉴。

参考文献

Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Anthracycline-containing and taxane-containing chemotherapy for early-stage operable breast cancer: a patient-level meta-analysis of 100 000 women from 86 randomised trials. Lancet. 2023 Apr 15;401(10384):1277-1292. doi: 10.1016/S0140-6736(23)00285-4.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine

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