病理学完全缓解（pCR）的实现对早期乳腺癌（EBC）患者的无事件生存期 （EFS） 和总生存期 （OS） 具有很强的预后价值，新辅助治疗后可改善未达到pCR的HER2阳性患者的长期结局。
Journal of Clinical Oncology (IF=50.717) 期刊于近期发表了一篇探索新辅助化疗联合抗HER2治疗后达到pCR和未达到pCR患者的EFS和OS预后因素的研究，结果表明达到pCR的患者比未达到pCR的患者具有更好的生存结局。并且，作为传统不良预后特征的肿瘤大小和淋巴结状态，在HER2阳性EBC患者达到pCR后仍然扮演着重要作用[1]。
据估计，HER2阳性乳腺癌占所有乳腺肿瘤的15%~20%。对于大多数EBC患者而言，局部治疗以治愈为目的，辅助全身治疗在提高所有EBC亚型的治愈机会方面起着关键作用[2-4]。新辅助治疗通常是联合治疗的一个重要组成部分，新辅助治疗试验已成为一种促进新兴癌症疗法快速评估的普遍方法。其中一个重要原因是在新辅助治疗试验中，可以评估患者的pCR，这对个体患者的预后具有重要意义[5,6]。
一直以来，学者们积极探索将pCR作为长期结局（如: EFS和OS)的替代指标。然而至今，尚未有研究验证pCR作为长期结局替代指标的有效性。另外，尽管达到了pCR，但确定复发风险增加的患者仍然具有临床意义，尤其是在抗HER2治疗后又经历了新辅助治疗的患者。
鉴于此，本研究旨在探索经新辅助全身治疗（化疗联合抗HER2治疗）后达到pCR和未达到pCR患者的EFS和OS的预后因素。
方法
本研究使用了来自11项HER2阳性EBC新辅助治疗试验中随机分配的3710例患者的个体数据，在这些试验中，入组患者超过100例，可用数据包括pCR、EFS和OS，随访时间大于等于3年。
本研究中pCR的定义是在切除的乳腺标本和所有取样的同侧淋巴结中没有残留的浸润性癌，但允许原位癌( ypT0/Tis ypN0 )的存在。
采用分层Cox模型，本研究评估了将基线临床肿瘤大小（cT）和临床淋巴结状态（cN）作为预后因素，应用于激素受体阳性与激素受体阴性疾病患者，以及达到pCR（pCR+; ypT0 / is，ypN0）和未达到pCR（pCR-）患者的情况。
结果
最终有3710例患者纳入分析。中位年龄为49岁，中位随访时间为61.2个月。 56.7%的患者被诊断为肿瘤cT 1-2期。64.9%的患者在诊断时存在淋巴结受累，54.9%的患者为激素受体阳性（表1）。
表1 研究对象的基线特征
pCR与生存结局之间的关联性
新辅助治疗后，共有1497例患者（40.4%）达到pCR (pCR+)，2213例患者（59.6%）伴有残留病灶。
在EFS (HR :0.39 ; 95%CI: 0.34~0.46 ; P <0. 001)方面，pCR+的患者疾病复发或死亡风险较低，在OS (HR: 0.32 ; 95%CI: 0.26~0.41 ; P <0.001 )方面，pCR+的患者与显著较好的OS相关（图1）。
图1 所有患者中不同pCR状态下的EFS和OS
在pCR+患者中，cT (HR: 0.67; 95%CI: 0.50~0.90; P=0.007）和cN（HR: 0.72; 95%CI: 0.53~0.98; P=0.039）状态是EFS的独立预后因素，但在OS方面，只有cT对OS有显著的预后意义（HR: 0.55; 95%CI: 0.34~0.87; P=0.011）。 在pCR-患者中，cT，cN和激素受体状态是EFS和OS的重要独立预测因子（表2）。
表2 不同pCR状态下的EFS和OS的多变量Cox模型
不同激素受体状态和pCR状态下的EFS
无论激素受体状态、cT，cN如何，pCR+患者的5年EFS/OS率均高于pCR-患者。
pCR+患者的5年EFS率高于伴有残留病灶患者的5年EFS率。pCR+和激素受体阳性患者在淋巴结阳性时EFS率显著降低，尤其是相较于cT分期为T1-2/N-患者，cT分期为T3-4/N+的患者更明显 (80.4% vs 91.4%; HR: 0.46; 95%CI: 0.25~0.85)（图2）。
图2 不同激素受体状态和pCR状态下的EFS
然而，无临床淋巴结转移的患者，无论肿瘤大小( T3-4/N- v T1-2/N- , 87.0% v 91.4 % ; HR: 0.84 ; 95%CI: 0.53~1.35)，其5年EFS率都相当。相比之下，在激素受体阴性和pCR+患者中，肿瘤大小是主要的预后因素，T1-2/N-患者的5年EFS率为90.3%，而T3-4/N-患者为79.3%（HR: 0.58; 95%CI: 0.40~0.84）（图2）。
在新辅助治疗后伴有残留病灶的患者中，激素受体状态对由cT和cN分期定义的所有亚组患者的5年EFS率至关重要，激素受体阴性的患者预后更差。在激素受体阴性伴残留病灶的EBC患者中，诊断时T1-2/N-分期患者的5年EFS率为66.6%，而在伴有淋巴结受累时，患者的5年EFS率为64.9%。诊断时激素受体阴性的T3-4/N-肿瘤并伴有残留病灶的患者的5年EFS率为59.1%，而若再伴有原发淋巴结受累则会导致5年EFS率下降至45.4%，是整个接受新辅助全身治疗的HER2阳性EBC患者中预后最差的情况（图2）。
不同激素受体状态和pCR状态下的OS
HER2阳性EBC患者的5年OS率总体上较好，但在不同亚组之间存在轻微但显著的差异。新辅助全身治疗后激素受体阳性及pCR+患者的亚组显示出最高的5年OS率，T1-2/N-肿瘤分期的患者的5年OS率为98.6%（图3）。
激素受体阴性、pCR+患者在肿瘤较小时具有较好的5年OS率 (T1-2/N- , 98.1%)。此外，如果存在淋巴结受累，5年OS率会下降到92.4%。随着肿瘤体积的增大，这一比率还会下降至89.5%（图3）。
在伴有残留病灶的病例中，激素受体阳性和表现为小肿瘤的患者的5年OS率为96.3%。如果出现淋巴结受累（T1-2/N+），这一比率会降至88.9%（HR: 0.71; 95%CI: 0.49~1.03），当肿瘤增大时进一步下降（T3-4/N-，81.8%），T3-4/N+肿瘤时，这一比率最低（84.9%）。
正如EFS报道的那样，激素受体阴性，对于在新辅助治疗后伴有残留病灶的EBC患者而言，其OS的结局也更差。T1-2/N-患者5年OS率为83.2 %，T1-2/N +患者5年OS率为81.6 %。T3-4/ N-和T3-4/N +患者的5年OS率分别为71.4% 和61.9%。详见图3。
图3 不同激素受体状态和pCR状态下的OS
在新辅助全身治疗后pCR+患者中，无论激素受体状态如何，EFS在T1-2/N-患者中都是最有利的。随着时间的推移，在T3-4肿瘤和激素受体阴性患者中会观察到最差的结局（图4）。
图4 按风险因素分层的pCR+患者的EFS
在伴有残留病灶的患者中，Kaplan-Meier曲线显示出更广泛的分布，T1-2/ N2-/激素受体阳性的患者预后最好，T3-4/N+/激素受体阴性的患者预后最差(图5 )。
图5 按风险因素分层的pCR-患者的EFS
不同pCR状态下的EFS 和 OS 预后评分
根据不同的pCR状态，通过每个亚组中存在的风险因素数量定义预后评分。对于pCR-患者而言，风险因素为T3~4期肿瘤、cN+或激素受体阴性。无风险因素的患者为T1-2/N-和激素受体阳性的患者。存在的风险因素数量越多，患者的EFS和OS的结局越差（图6）。
图6 根据风险因素数量定义的预后评分确定的EFS和OS
结论
本次研究不仅发现了pCR作为EBC患者临床结局的预测因子，并且还首次确定了在达到和未达到pCR患者亚组中长期结局的风险因素。风险因素如肿瘤大小、淋巴结受累和激素受体状态可以进一步区分个体患者的复发风险。此外，本研究还开发了一个简单的总结风险因素的评分系统，进一步确定患者的复发风险，以帮助临床医生对患者进行咨询。
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