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李建勇教授：新药开发助力惰性淋巴瘤治疗，高危患者预后改善初显成效

2023年04月25日

来源：肿瘤资讯

春和景明，万象更新。2023年4月14日-16日，中华医学会第二次全国淋巴细胞疾病学术大会在天津隆重召开。惰性淋巴瘤是一类生长缓慢的淋巴系统肿瘤，这类肿瘤发展缓慢，需长期观察和治疗。目前主要治疗方法包括化疗、靶向治疗、干细胞移植等。近年对其发病机制研究进一步深入，治疗药物和方案也层出不穷。【肿瘤资讯】特邀江苏省人民医院李建勇教授针对惰性淋巴瘤治疗现状、耐药机制及应对策略、高危患者筛选鉴别等话题进行观点分享，特将内容整理如下。

专家简介

李建勇

博士生导师、博士后合作导师

江苏省人民医院浦口慢淋中心
南京医科大学第一附属医院血液科主任
南京医科大学A类特聘教授
中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员
第五届名誉主任委员、淋巴瘤学组组长
中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
江苏省老年医学会血液学分会主任委员
江苏省医师协会血液科医师分会候任会长
江苏省医学会血液学分会前任主任委员
南京医学会血液学分会主任委员
中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员

新药时代，精彩纷呈：惰性淋巴瘤领域迎来治疗革新

李建勇教授：惰性淋巴瘤是指一类生长缓慢的淋巴系统肿瘤，比如慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症等，近些年在多性淋巴瘤的治疗方面有以下几大进展：第一，BTK抑制剂的广泛使用。目前第一代、第二代及第三代BTK抑制剂已上市多种，还有些在开发中。此外，还出现了PROTAC技术，能够靶向降解BTK。
第二，BCL-2抑制剂的发展。维奈克拉作为一款BCL-2抑制剂，目前有许多相关临床实验正在进行中。还有其它靶向药物如PI3K抑制剂，也被用于复发/难治性滤泡性淋巴瘤的治疗。当然还有CAR-T疗法、双特异性抗体等。这些药物及治疗手段的广泛开发和临床应用后，使复发/难治性惰性淋巴瘤的治疗效果得到了明显改善。

深挖机制，对症下药：耐药后治疗方案选择

李建勇教授：C481是共价BTK抑制剂最主要的耐药位点，还有其他细胞遗传学或分子生物学异常，但以C481突变最为重要。BTK抑制剂耐药后有几种应对策略：第一，可以使用BCL-2抑制剂，不同的作用机制能够克服C481突变带来的不利影响。第二，使用第三代非共价可逆结合的BTK抑制剂，如LOXO-305等，可以收获较好疗效。第三，以CAR-T为代表的新型治疗手段是非常好的应对策略，尤其对于难治性患者。第四，达到一定程度的疾病控制后，异基因造血干细胞移植也是一个有效应对方法。

早期识别，提升预后：进一步改善高危患者长期生存

李建勇教授：在新药时代，对高危患者进行筛选鉴别也非常重要。临床公认由于TP53基因突变或缺失以及复杂核型患者对免疫化疗的应答较差，因此该类患者预后较差，实际上，BTK抑制剂和BCL-2抑制剂对这类患者的疗效相较其他患者也更差。因此，高危患者的治疗仍然是一个亟待解决的问题。例如，目前临床希望应用有限疗程治疗达到MRD阴性后停药，然而尽管使用新药如BTK抑制剂、维奈克拉联合/不联合CD20单抗治疗能够达到MRD阴性，这类高危患者停药后仍可能较快发生疾病进展。因此，对这部分患者，未来仍需进行进一步研究。

对部分预后较好的患者，如IGHV突变、不伴TP53突变、无复杂核型且伴IGHV突变的患者，治愈可能性很大。临床应用BTK抑制剂加氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）或者氟达拉滨、环磷酰胺、奥妥珠单抗（FCG），能使大部分患者得到治愈并维持长期生存。新药对这部分患者也能取得比较好的效果。对不伴IGHV突变的患者，初步研究结果显示BTK抑制剂联合FCR或FCG能够克服患者的不良预后，达到与IGHV突变患者相类似的预后。从研究数据来看，TP53突变和复杂核型患者在新药时代也得到了较前更好的治疗效果，既往FCR方案治疗的中位无进展生存期（PFS）仅为约12个月，现在至少能达60个月，这是很大的生存获益提升，未来希望在各方努力下，能够进一步解除高危患者治疗桎梏。

责任编辑：chell
排版编辑：qin.hu