【EBMT大会】阵发性睡眠性血红蛋白尿症领域进展荟萃

• 研究目的：选择与高度进展为具有临床意义的PNH相关的AA患者。

• 结果：在92/138例（67%）AA患者中检测到PNH克隆。仅32/138例（23%）患者PNH克隆超过10%（粒细胞），18/138例（13%）的AA伴PNH综合征。在22例患者（16%）中观察到克隆演变：16例向经典型PNH演变，6例向MDS演变（7号单体[n=4]，6号三体[n=1]，8号三体[n=1]）。

• 5年内演变为溶血性PNH的概率为16.5%，10年内为18.3%。值得注意的是，在PNH克隆大于10%的AA患者中，溶血性PNH的5年进展率为50%。在PNH克隆大于10%的初治AA患者中，高LDH活性对进展为溶血性PNH无显著影响：在AA伴PNH综合征的患者中，转化的中位时间更长（60个月，而LDH < 1.5N的患者为38个月）。

• 结论：PNH克隆大于10%的初治AA患者在造血恢复后更可能发生溶血性PNH。

• 背景：研究对接受COVID-19疫苗接种的AA和PNH非移植患者进行了观察性前瞻性研究，纳入来自13个国家20个中心的361例患者。

• 结果：在研究时（首次COVID-19疫苗接种后一年内），99例（27.4%）患者仅接受PNH治疗，149例（41.3%）患者仅接受AA治疗，30例（8.3%）患者同时接受PNH和AA治疗，83例（23.0%）患者未接受治疗。139例患者在首次接种疫苗时正在接受免疫抑制（IST）治疗。

• 接种疫苗后12个月的总生存率为99%（97-100%），接受IST的患者与未接受IST的患者之间没有差异（两组12个月生存率为99%，p=0.9）。AA无复发生存率为97%（94-99%）。9例患者复发，6例由于免疫抑制减少，1例未知，1例由于MDS转化，1次复发被认为可能与疫苗相关，羟甲烯龙的增加导致血小板计数下降。117名（32.4%）患者出现即时疫苗副作用，19名（5.3%）患者出现PNH特异性并发症。没有接受IST的患者（9.7%）和接受IST的患者（4.3%）的并发症无差异（p=0.27）。15%患者在接种疫苗后12个月经历了SARS-CoV-2感染，其中76.8%出现了症状。没有患者死于COVID-19。接种疫苗时和12个月后的中位血细胞计数变化很小。

• 结论：AA和/或PNH患者能够放心接种COVID-19疫苗。

• 背景：本研究调查了PNH患者的肝脏及肾脏铁含量。

• 结果：共62份肾脏MRI-T2*检查可供分析。所有初治患者（n=45）均出现肾皮质铁过载，中位T2*时间为4.0ms，而接受抗补体治疗的患者为42.0ms（p<0.01）。有骨髓再生障碍病史（BMA+）患者和无骨髓再生障碍病史（BMA-）患者之间的肾铁过载没有显著差异（p=0.62）。

• 共70份肝脏MRI-T2*检查可供分析。初治组的肝脏铁浓度（LIC）显著低于接受抗补体治疗组（2.68mg/g vs. 6.3mg/g[p<0.01]）。初治组中仅13/57（25%）患者出现肝脏铁过载（LIC>2mg/g）。BMA+和BMA-组之间的肝铁过载没有显著差异（p=0.8）。

• 结论：肾皮质铁超载在未经治疗PNH患者中十分常见。而治疗开始后，PNH患者可能出现肝脏铁过载。

• 背景：本研究报告了在未经补体抑制剂治疗的溶血性PNH患者中进行的单臂、开放标签、多中心、III期APPOINT-PNH试验的24周核心治疗期间的主要疗效和安全性数据。

• 基线特征：基线平均血红蛋白和LDH水平分别为8.16（1.09）g/dL和1698.8（683.3）U/L。

• 结果：该研究达到其预设成功标准，约92.2%患者（95% CI 82.5-100）实现了血红蛋白较基线升高≥2g/dL。分别有62.8%（95% CI 47.5-77.5）和97.6%（95% CI 92.5-100）患者实现了血红蛋白≥12g/dL和避免输血（图1）。校正后血红蛋白较基线的平均变化为+4.28（95% CI 3.87-4.70）g/dL；24周时的平均血红蛋白水平为12.56（SD 1.49）g/dL（图2）。校正后LDH较基线平均变化百分比为-83.55%（95% CI -84.90~-82.08）；24周时平均LDH为261.3（SD 89.16）U/L。慢性疾病治疗功能评估-疲劳评分较基线的校正平均变化为+10.75（95% CI 8.66-12.84）。

• 未观察到临床突破性溶血事件或主要不良血管事件；无死亡病例。报告了4起严重不良事件：细菌性肺炎、COVID-19、白内障和II型糖尿病。感染（40.0%患者，主要为COVID-19 [15.0%]）、头痛（27.5%）和腹泻（7.5%）为最常见不良事件。没有患者停用iptacopan。

  
  

图1. 研究达主要终点及次要终点情况

图2. APPOINT-PNH治疗核心治疗24周时平均血红蛋白水平

• 结论：在补体抑制剂初治的溶血性PNH患者中进行的这项单臂III期试验中，口服iptacopan单药治疗导致具有临床意义的血红蛋白增加，大多数患者的血管内溶血得到良好控制，避免输血，疲乏也得到改善。值得注意的是，达到血红蛋白≥12g/dL的患者估计比例与APPLY-PNH研究中的观察结果一致。

• 背景：本研究报道了开放标签、多中心、III期APPLY-PNH研究24周随机期的数据。

• 结果：与SoC（抗C5治疗）相比，iptacopan单药治疗在两个主要终点方面均优于SoC（P＜0.0001；图3）；51/60例iptacopan治疗患者与0/35例SoC治疗患者Hb较基线增加≥2g/dL，分别有42/60例与0/35例患者Hb≥12g/dL。在避免输血、Hb水平较基线变化、慢性疾病治疗功能评估-疲劳评分和绝对网织红细胞计数以及临床突破性溶血发生率方面，iptacopan单药治疗均更优（图4-5）。24周时的平均Hb水平（不考虑RBCT）为iptacopan vs. SoC：12.6（1.4）g/dL vs. 9.2（1.4）g/dL（图9）。

• 无死亡案例报道；两名SoC治疗患者报告了溶血严重不良事件，iptacopan治疗患者无相关报告；无患者因不良事件而中止治疗。

图3. Iptacopan单药治疗与SoC在两个主要终点对比

图4. Iptacopan单药治疗与SoC对患者脱离输血的影响

图5. Iptacopan单药治疗与SoC治疗后Hb水平较基线变化

• 结论：iptacopan单药治疗具有良好耐受性与安全性。单药iptacopan治疗可能改变对抗C5 治疗反应不足的PNH患者临床结局，口服门诊治疗可能成为溶血性PNH患者的治疗首选。

• 背景：本研究提供了正在进行的开放标签、多中心扩展pegcetacoplan治疗成人PNH研究的48周数据。

• 结果：在数据截止时，107例患者在扩展期接受了48周治疗。对于总人群和所有母研究人群，平均血红蛋白水平从母研究基线至进入307研究显著改善，并在第48周保持稳定（图6）。母研究基线、307研究入组和第48周时的中位LDH水平及从307研究入组至第48周的血红蛋白正常化和避免输血情况见表1。

图6. 307研究起始至48周血红蛋白水平

表1. 母研究基线、307研究入组和第48周时的中位LDH水平以及从307研究入组至第48周的血红蛋白正常化和避免输血

• 结论：pegcetacoplan可持续显著改善PNH患者的血红蛋白、LDH和疲劳，并减少输血需求。使用pegcetacoplan可使血液学参数正常化。

• 背景：正在进行的307开放标签扩展（OLE）研究评价了pegcetacoplan在完成1-3期试验的PNH患者中的长期安全性和疗效。本研究在一个患者亚组中检查了急性溶血事件后皮下（SC）或静脉注射（IV）pegcetacoplan强化急性治疗的效果。

• 结果：pegcetacoplan强化治疗前、治疗期间和治疗后的血红蛋白及LDH情况见表2；所有患者在第一周内都对治疗有反应（LDH降低），其中13例患者中有9例（69%）患者在第14-19天达到LDH＜2xULN。在急性溶血引起初始血红蛋白下降后，所有患者的血红蛋白水平均有改善。从pegcetacoplan强化给药第1天至第21天，13例患者中有7例（54%）患者发生与治疗相关的AE（TEAE）；3例（23%）患者发生严重AE（1例败血症可能与研究药物相关，2例溶血事件与研究药物无关）。大多数患者（77%）TEAE为轻度或中度。无脑膜炎或血栓形成AE；无导致治疗中止的AE；无死亡病例。

表2. 在307 OLE研究中使用pegcetacoplan强化治疗管理急性溶血事件

• 结论：研究数据支持SC或IV pegcetacoplan强化给药能够有效管理急性溶血事件，并且LDH水平可迅速得到控制，血红蛋白水平稳定。Pegcetacoplan强化治疗安全及耐受性良好。

• IT1：血红蛋白正常化是否应作为PNH主要治疗目标？

• IS24：重新定义PNH治疗目标：患者个体化治疗的整体方法

• P727：个体治疗目标：如何判定PNH治疗成功？

补体抑制剂的出现对PNH的治疗目标提出了更高要求，医生和患者的关注点已不再停留在延长生存和控制并发症方面，而更多地关注到如何纠正贫血、摆脱输血依赖、提高生活质量。新的补体抑制剂的陆续涌现，给PNH患者回归正常的生活和工作带来了希望。

MCC号IPT23041410有效期2024-04-23，资料过期，视同作废。