随着对EGFR、ALK等常见驱动基因探索的深入，晚期非小细胞（NSCLC）的预后已得到显著改善。近年来，ROS1、RET、NTRK等少见突变靶点逐渐成为NSCLC靶向治疗领域的研究热点。在2023年欧洲肺癌大会（ELCC）会议上，来自加利福尼亚大学欧文医学院的Misako Nagasaka教授针对ROS1、RET和NTRK靶点的相关研究进展进行了分享。
ROS1
ROS1融合与多种肿瘤的发生发展紧密相关，2007年，ROS1基因融合突变首次在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中被报道检出。ROS1融合在NSCLC中的突变频率约1%~2%，多以染色体间重排为主。研究发现，ROS1融合主要出现在非吸烟患者中，发病年龄更偏年轻。ROS1最常见的融合伴侣为CD74。
ROS1阳性已成为国内外指南中一致推荐的晚期NSCLC患者必检基因。目前，获批上市的ROS1抑制剂有两款：克唑替尼和恩曲替尼。NCCN非小细胞肺癌指南（2023.V2版）推荐：针对ROS1融合阳性的晚期NSCLC患者，一线治疗首选推荐克唑替尼、恩曲替尼，其他治疗方案推荐塞瑞替尼，疾病进展后续治疗可选择洛拉替尼、恩曲替尼。
此外，cabozantinib在ROS1阳性NSCLC中也被证实具有临床疗效，repotrectinib、taletrectinib、NVL-520等新一代TKI在ROS1阳性NSCLC中也具有良好前景，目前正在探索。
克唑替尼
基于PROFILE 1001（Ⅰ期）临床研究结果（Engl J Med 2014），克唑替尼已经在全世界多个国家批准用于治疗ROS1阳性晚期NSCLC患者。结果显示，患者的中位无进展生存期（PFS）为19.3个月，客观缓解率（ORR）达72%，中位缓解持续时间（DoR）为17.6个月。
恩曲替尼
恩曲替尼是一款靶向泛TRK及ROS1的强效选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有非常好的中枢神经系统（CNS）活性，能够穿过血脑屏障。STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA-372-001三项研究的汇总结果显示，在53例局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者中，BICR评估的恩曲替尼治疗后ORR为77.0%，中位PFS为19.0个月，中位DoR为24.6个月。在23例CNS转移的患者中，ORR为74.0%，中位DoR为12.6个月，中位PFS为13.6个月。
塞瑞替尼
塞瑞替尼是第二代ALK-TKI，可抑制ALK重排和ROS1重排。一项II期临床试验评估了塞瑞替尼一线治疗ROS1重排阳性的NSCLC患者的疗效。在接受塞瑞替尼治疗的患者中（28例可评估），ORR为62%。所有患者的中位PFS为9.3个月，未接受克唑替尼治疗的患者的中位PFS为19.3个月，中位总生存期（OS）为24个月。
洛拉替尼
洛拉替尼是一种具中枢神经系统穿透力的第三代ALK/ROS1-TKI，在一项I/II期研究中，洛拉替尼在未经TKI治疗或TKI治疗失败的ROS1阳性晚期NSCLC患者中，其ORR与颅内ORR均有改善。针对脑转移阳性的患者，洛拉替尼获得了较高的缓解率以及持久的缓解时间。
Repotrectinib
Repotrectinib是新一代强效ROS1/TRK-TKI，Ⅰ期临床研究TRIDENT-1纳入了29例ROS1阳性NSCLC患者，TKI耐药患者ORR为39%，TKI初治患者ORR可达82%，其中1例脑转移伴有G2032R耐药突变的患者颅内病灶达到部分缓解。在2023年IASLC-TTLC大会上更新的数据显示，71例TKI初治患者ORR达78.9%，18例脑转移患者颅内ORR高达87.5%。
Taletrectinib
Taletrectinib是新一代强效ROS1/NTRK-TKI，2023年ELCC大会公布的II期TRUST-I研究数据显示，TKI初治患者和克唑替尼经治的ROS1阳性NSCLC患者的ORR分别为92.5%和52.6%。中位DoR和中位PFS均尚未达到。颅内病灶ORR为91.6%；携带ROS1 G2032R突变的患者ORR为80.0%。
NVL-520
NVL-520是一种强效、高选择性的新一代小分子ROS1抑制剂，ARROS-1研究显示，在21例具有ROS1融合阳性的NSCLC患者中，ORR为48%，在9例ROS1 G2032R耐药性突变患者中，ORR为78%，在11例存在CNS转移的患者中，ORR为73%。
NTRK
NTRK基因包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别编码激酶结构域TRKA、TRKB和TRKC三种蛋白，这些蛋白通常会在神经组织中表达。这个基因家族的任意一个基因与其他基因发生了融合突变，则会导致异常活性，驱动肿瘤的发生。NTRK基因融合现已成为肿瘤治疗的理想靶点。
拉罗替尼
拉罗替尼是新一代具备高度特异性的口服TRK抑制剂，2018年获得FDA批准，用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。 2020年2月，《柳叶刀·肿瘤学》公布了一项汇总分析研究数据(包含了LOXO-TRK-14001研究、SCOUT研究和NAVIGATE研究)，评估了拉罗替尼在NTRK融合阳性实体瘤患者中的长期疗效以及安全性。在153例可评估患者中，拉罗替尼的ORR为79%，完全缓解率为16%（n=24），部分缓解率为63%（n=97）。12例基线脑转移的患者ORR为75%。
恩曲替尼
2019年恩曲替尼获FDA批准上市，用于治疗携带NTRK基因融合且没有已知获得性耐药突变的实体瘤成人和≥12岁的儿童患者。恩曲替尼的获批主要基于一项关键II期STARTRK-2研究、I期STARTRK-1研究和I期ALKA-372-001研究，以及在儿童患者中开展的I/II期STARTRK-NG研究的一系列临床试验的数据。STARTRK-2研究结果显示，54例携带NTRK1/2/3-ROS1或ALK基因融合实体瘤患者接受恩曲替尼治疗的ORR为57%，12例基线脑转移的患者ORR为50%。
Selitrectinib、repotrectinib和taletrectinib是下一代NTRK靶向药物，旨在解决第一代NTRK靶向药耐药难题。
RET
RET属于罕见驱动基因，在多个瘤种中都可发现RET基因改变。RET融合在NSCLC中的发生率约为1%-2%。以普拉替尼和塞普替尼为代表的RET高选择性抑制剂已改变RET融合阳性NSCLC的临床实践。
普拉替尼
普拉替尼是一款强效、高选择性RET-TKI。ARROW研究最新结果显示，在初治晚期RET融合阳性NSCLC患者中（n=75），ORR为72%，在既往接受过铂类化疗的患者（n=136）中，ORR为59%。中位DOR分别为未达到和22.3个月。中位PFS分别为13.0个月和16.5个月。在10例有可测量病灶的颅脑转移的患者中，7例患者出现客观缓解，患者既往均接受过相关治疗。
塞普替尼
塞普替尼也是一种强效、高选择性RET-TKI，LIBRETTO-001研究最新数据显示，247例经治RET基因融合阳性NSCLC患者中，确认的ORR为61.1%，中位PFS为24.9个月，中位DoR为28.6个月。69例初治患者中，确认的ORR为84.1%，中位PFS为22个月，DoR为20.2个月。 此外，在106例基线时脑转移患者中，中位随访时间为22.1个月，中位颅内PFS为19.4个月。26例存在基线脑转移可测量颅内病灶的患者颅内ORR达到了85%。
为克服获得性耐药，下一代RET抑制剂的研发也是当前的研究热点。 LOXO-260、TAS0953/HM06、TPX-0046、APS03118、EP0031-101/A400等新一代RET抑制剂的临床探索也已启动，期待为更多癌症患者带来新的希望。
Misako Nagasaka，Oncogenic fusions: Targeting ROS1, RET and NTRK.2023 ELCC.
排版编辑：肿瘤资讯-晴天
苏公网安备 32059002004080号
