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Lancet｜DESTINY-Breast02：T-DXd点亮T-DM1难治性HER2阳性乳腺癌患者的生存之光

2023年04月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于HER2阳性晚期乳腺癌，一线治疗首选曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋紫杉类。既往二线治疗首选恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1），基于DESTINY-Breast03（以下简称DB03）数据，德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）新增NCCN乳腺癌指南 (V2.2022）1类首选推荐方案用于二线治疗复发性晚期HER2阳性乳腺癌。那么，T-DM1经治患者的三线治疗优选方案如何？

单臂Ⅱ期DB01试验中，T-DXd在T-DM1难治或耐药HER2阳性转移性乳腺癌中显示出强大的治疗活性。2023年4月19日，The Lancet在线发表了DB01的验证性试验——DB02研究的结果，研究发现，在T-DM1二线治疗失败的患者中，T-DXd可显著延长患者的生存期，点亮了T-DM1难治HER2阳性乳腺癌患者的生存之光！

屏幕截图 2023-04-21 094213.png

HER2阳性乳腺癌治疗现状及未满足的临床需求

近年来，曲妥珠单抗和T-DM1这类针对HER2的靶向治疗药物在临床疗效方面取得一定进展，但仍有部分患者会在治疗过程中产生耐药，从而导致疾病进展。为此，研究者致力于探索曲妥珠单抗和T-DM1耐药后，靶向HER2阳性乳腺癌的新型治疗方案。

DB01研究（NCT03248492）结果显示，T-DXd在既往T-DM1经治的HER2阳性乳腺癌患者中达到了61%（95% CI：53 ~ 68）的客观缓解率（ORR），患者的中位无进展生存期（PFS）为16.4个月(12.7个月 ~ 未达到)。并且，DB01研究的最新结果显示T-DXd在T-DM1治疗后持续有效，患者的中位PFS为19.4个月(14.1 ~ 25.0)，中位总生存期（OS）为29.1个月(24.6 ~ 36.1)，ORR为62%（95% CI：55 ~ 69）。DB02（NCT03523585）则为DB01的验证性试验，旨在比较HER2阳性晚期乳腺癌T-DM1二线治疗耐药后T-DXd与其他三线治疗方案的有效性和安全性。

研究方案

DB02是一项国际、多中心、随机对照Ⅲ期临床试验，于2018年9月6日至2020年12月31日从北美、欧洲、亚洲、澳大利亚、巴西、以色列和土耳其的227个地点（医院、大学医院、诊所、社区中心或私立肿瘤中心）招募患者。

研究入组年龄≥18岁；先前接受过T-DM1治疗后疾病进展；ECOG评分为0或1；肾肝功能正常；不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。患者按照2:1随机分配至T-DXd组或医生选择治疗组（卡培他滨联合曲妥珠单抗或拉帕替尼）。

• T-DXd组：T-DXd（5.4 mg/kg，iv，每3周1次）；

• 医生选择治疗组：卡培他滨（1250 mg/m²，po，bid，第1~14天）+曲妥珠单抗（第1天8mg/kg，随后6mg/kg，qd，iv）或卡培他滨（1000mg/m²）+拉帕替尼（1250mg，po，qd，第1~21天），21天为一个周期。

研究方案持续至患者出现影像学疾病进展（mRECIST 1.1版）、严重不良事件或医生判断患者不适合继续参与试验。研究的主要终点是基于全分析集的盲法独立中心评价的PFS，关键次要终点为OS。

研究结果

研究共纳入608例患者，其中白人384例（63%）、女性603例（99%）、男性5例（<1%）。

疗效结局

T-DXd组（n = 406）与医师选择治疗组（n = 202）患者相比：

中位随访时间：21.5个月（IQR：15.2 ～ 28.4）vs. 18.6个月（IQR：8.8 ～ 26.0）；
中位PFS：17.8个月（95%CI：14.3 ～ 20.8） vs. 6.9个月（95%CI：5.5 ～ 8.4）;
中位OS：39.2个月（95%CI：32.7 ～未达到）vs. 26.5个月（95%CI：21.0 ～未达到）;
进展或死亡风险：降低63%（HR = 0.36，95%CI：0.28 ～ 0.45，P < 0.0001）；
总死亡风险：降低34%（HR = 0.66，95%CI：0.50 ～ 0.86，P = 0.0021）；
ORR：70% vs. 29%；
中位缓解时间：19.6个月（95%CI：15.9 ～未达到）vs. 8.3个月（95%CI：5.8～9.5）。

图1 两组患者PFS结局

图2 两组患者OS结局（*统计学显著性的界值为P = 0.0040）

根据PFS的分层分析结果，不论激素受体状态、有无内脏转移、有无脑转移以及治疗线数等，T-DXd组患者的预后均优于医生选择治疗组。

图3 PFS的分层分析结果

安全性结局

T-DXd组（n = 404） vs. 医生选择治疗组（n = 195）的常见治疗不良事件发生率如下：

恶心：293例（73%） vs. 195例（37%）；
呕吐：152例（38%）vs. 25例（13%）；
脱发：150例（37%）vs. 8例（4%）；
疲劳：147例（36%）vs. 52例（27%）；
腹泻：109例（27%）vs. 105例（54%）；
手足综合征：7例（2%）vs. 100例（51%）；
≥3级治疗期间不良事件：213例（53%） vs. 86例（44%）；
药物相关间质性肺病：42例（10%，包括2例死亡）vs. 1例（ 0.5%）。

小结

DB02研究结果显示，对于T-DM1治疗无效的HER2阳性乳腺癌患者来说，T-DXd能显著改善预后和延长生存期，为晚期HER2阳性乳腺癌的治疗提供了新的选择。然而，T-DXd也伴随较高的不良事件发生率，尤其是3级以上的不良事件，并且有10%的患者出现了间质性肺病，因此必须加强监测和随访，以确保患者安全接受治疗。

该研究结果令人鼓舞，但仍需要进一步的数据来支持T-DXd在不同人群和不同治疗阶段的应用。例如，是否可以将T-DXd的治疗线数前移？ADC药物的最佳治疗顺序如何？对于不同的分子亚型或不同的复发部位的患者，T-DXd的疗效和安全性如何？未来的研究还需要探索个性化的用药方案，以期使更广泛的患者群体受益。

总之，T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌患者的三线治疗中获益大于风险，与DB01研究结果一致，进一步巩固了T-DXd作为进展性HER2阳性晚期乳腺癌的最佳治疗方案。并且，这项研究是首个显示一种ADC药物在另一种ADC治疗后进展的患者中有显著益处的随机试验，展现了ADC药物的广阔应用前景。

参考文献

Fabrice André, Yeon Hee Park, Sung-Bae Kim, et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. The Lancet. 2023. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00725-0.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine

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点亮了T-DM1难治HER2阳性乳腺癌患者的生存之光。