BRAF突变晚期/转移性结直肠癌（mCRC）是该肿瘤类型中相对较小但非常关键的亚群。目前，贝伐珠单抗联合化疗是该类患者的标准治疗方案之一；而如何进一步提高该类患者的治疗疗效也是探索的热点。本文分享的这例BRAF V600E突变的右半结肠腺癌术后患者，一线采用靶向联合化疗评效疾病稳定的情况下，加用卡度尼利单抗治疗4程后达到部分缓解（PR），疗效令人满意。
菏泽市肿瘤质控中心成员
菏泽市市级重点专科学科带头人
山东省医学会伦理学会第一届理事会理事
山东省抗癌协会青年理事会青年理事
山东省临床肿瘤学非小细胞肺癌青委员会副主任委员
山东省临床肿瘤学非小细胞肺癌专委会常务委员
山东省临床肿瘤学转化医学专家委员会常务委员
山东省临床肿瘤学会患者教育专家委会会第一届委员会常务委员
山东省健康管理协会抗肿瘤药物临床研究专业委员会常务委员
山东省抗癌协会肺癌分会青委会常务委员
山东省医学会第二届姑息医学分会基层委员
菏泽市医学会肿瘤分会副主任委员
菏泽市抗癌协会消化肿瘤专业副主任委员
菏泽市抗癌协会化疗专业副主任委员
病例介绍
病史介绍
患者刘某某，男，48岁，ECOG评分1分。
主诉：确诊右半结肠癌7月余。
现病史：患者2022年3月无明显诱因频繁出现下腹部疼痛，持续1~2小时缓解，下午为著，对症处理好转，未在意。2022年8月就诊山东大学齐鲁医院完善胃肠镜（考虑癌，待病理）；2022年8月16日肠镜病理：升结肠低分化腺癌。
前往北京京西肿瘤医院完善检查，2022年8月22日胸部CT示，双肺实性结节，0.7cm×0.5cm，转移待排；2022年8月26日腹盆腔增强CT：升结肠占位，符合结肠癌，侵犯浆膜，结肠旁、肠系膜下血管旁较大2.2cm×1.5cm、肝门区、腹膜后多发肿大淋巴结，大者1.8cm×1.2cm，考虑转移。肝S5结节，0.8cm×0.7cm，转移不除外。
2022年9月2日行右半结肠癌姑息切除术，术后病理：低分化腺癌，最大径2.4cm，可见脉管癌栓及壁外脉管癌栓，未见明确神经侵犯，癌组织侵至浆膜层，小肠断端、结肠断端均未见癌，慢性阑尾炎，未见癌累及：淋巴结可见癌转移（肠周25/27，结肠中血管根部1/1）。肿瘤病理分期pT4aN2b。
术后病理免疫组化：villin（+），S-100（-），MUC5AC（+），p53（野生型表达模式），EGFR（2+），Ki-67（约80%），Cmet（2+），Her-2（0）X2，Her-2pos（+）X2，MSH6（+），MSH2（+），PMS2（+），MLH1（+），CD34（+），CK20（+），CK7（-），D2-40（+），CK（+），BRAF（+），Syn（-），CgA（-），CD56（-）。
PD-L1 CPS＞1（CPS=20）。TMB 7.2突变。基因检测：BRAF p.V600E第15外显子错义突变。
术后27天复查2022年9月29日胸部增强CT：双肺多发实性结节，0.7cm×0.5cm，倾向于转移可能，左锁骨上、腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结，考虑转移。
2022年9月30日上腹部增强MRI+DWI肝右叶小圆形异常信号，0.5cm×0.4cm，建议定期复查，除外转移。腹腔腹膜后淋巴结考虑转移（未报大小）。
既往史：“2型糖尿病”病史5年余，规律口服“格列本脲片”，血糖控制可。“2008年当地医院胃息肉切除术。
个人史、婚育史及家族史无特殊。
查体：H：169cm，W：53KG，BS：1.62m2，KPS：80分。左下腹可见6~7cm纵行手术疤痕。余无异常。
诊断
1.右半结肠腺癌姑息术后（pT4aN2bM1b) IV期；BRAF V600E突变/RAS突变/MSS；双肺转移；腹腔、腹膜后淋巴结转移；左锁骨上淋巴结转移；肝S5转移？
2.II型糖尿病；
3.胃息肉切除术后。
诊治经过
2022年9月30日/2022年10月14日/2022年10月28日采用XELOXIRI方案一线治疗，具体方案：卡培他滨1.5BID d1~d7+伊立替康220mg d1+奥沙利铂130mg+贝伐珠单抗300mgd0 q2w。
2022年11月11日复查评估无明显的变化，评效疾病稳定（SD，图1）。
图1. 2022年11月11日疗效评价SD
2022年11月13日给与标准的FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案治疗，具体方案：氟尿嘧啶0.5iv+3.75泵48h+伊立替康200mgd1+奥沙利铂130mg+贝伐珠单抗300mgd0 q2w。
经再三思量沟通，免疫早用更好，遂于2022年11月27日/2022年12月17日/2022年12月31日/2023年1月16日采用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗+卡度尼利单抗（AK104）治疗。
2023年1月26日于山东省肿瘤医院行疗效评估，达到PR（图2）。
图2. 2023年1月26日疗效评价PR
不良反应处理
II度腹泻，对症处理后好转；治疗期间出现III度骨髓抑制，升白处理后好转。
治疗期间出现I级药物性肝损，给与保肝降酶处理后完全恢复，血糖略高；营养状态略有下降，体重略上升
后续治疗
2023年2月1日/2023年2月19日卡培他滨+奥沙利铂+贝伐珠单抗+AK104q2w治疗2程，因腹泻不可耐受，下周期开始维持治疗2周方案卡培他滨+贝伐珠单抗+AK104 375mg（2023年3月6日），腹泻；2023年3月20日采用卡培他滨1.0 d1~14+贝伐珠单抗400d1+AK104 500mg d0 q21d。
专家点评
主任医师、硕士生导师
山东省肿瘤医院肿瘤消化内科三病区主任
山东省医学会姑息医学分会主委
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会副主委
中国抗癌协会肿瘤支持治疗骨髓保护专家委员会主委
中华医学会疼痛学分会癌痛学组副组长
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会、肿瘤营养治疗专业委员会、多原发及不明原发肿瘤专业委员会常委
中国医促会肿瘤姑息治疗与人文关怀委员会常委
CSCO 肿瘤支持与康复肿瘤、胆道肿瘤、胰腺癌、肿瘤营养专家委员会常委
胃癌、结直肠癌、食管癌专家委员会委员
山东省医学会肺癌多学科联合委员会副主席兼学术委员会主委
山东省医院协会肿瘤精准治疗分会主委
山东省医学会神经内分泌肿瘤多学科联合委员会副主委
山东省预防医学会肿瘤预防分会副主委
山东省抗癌协会临床肿瘤协作分会、肿瘤心理分会、癌症康复与姑息分会副主委
该患者为右半结肠腺癌姑息术后复发，伴全身多发转移，经基因检测BRAF V600E突变，微卫星稳定（MSS）。因此，一线治疗给予强度较大的三药化疗联合贝伐珠单抗治疗，然而效果并不明显，评效为SD，患者不满足于目前的治疗效果，有更高的期待，希望获得长生存，遂在与患者充分沟通后采用了化疗+贝伐珠单抗+卡度尼利单抗的治疗方案。可以看到，疗效非常令人振奋，在治疗4程后即达到了PR。治疗期间出现腹泻、骨髓抑制等不良反应，经对症处理后好转。目前仍在维持该方案治疗。
卡度尼利单抗作为国际上首个进入临床试验的靶向PD-1/CTLA-4双特异性抗体，既往已有研究显示了其在晚期恶性实体肿瘤中的有效性。AK104-101研究中纳入的5例结直肠癌患者接受卡度尼利单抗治疗，其中1例获得完全缓解（CR），3例达到PR，1例SD，客观缓解率（ORR）为80% ，且其中微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的4例患者均为疾病缓解，提示卡度尼利单抗在晚期结直肠癌治疗中显示出良好的抗肿瘤活性。正如该例患者，在双肺等多发转移的情况下，使用贝伐珠单抗联合化疗仅达到SD，加用卡度尼利单抗治疗后达到了PR，实属不易。期待以卡度尼利单抗等为代表的双抗药物有更多的研究数据公布，引领肿瘤免疫2.0时代的到来，为更多肿瘤患者带来利好！
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