近年来，肺癌的治疗取得重要突破，已先后从化疗及分子靶向治疗的时代进入以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗时代。肺癌患者坚持免疫治疗对提高治疗效果、降低复发率和死亡率，同时提高患者的生活质量具有重要的作用。
替雷利珠单抗作为我国自主研发的免疫治疗药物中的佼佼者，在肺癌领域一直有着不俗的表现。本期由寿光市中医医院肿瘤科陈桂风教授带来一例肺鳞癌病例分享，患者接受替雷利珠单抗联合化疗，治疗2周期后疗效评估为SD，坚持治疗至4周期后评估达到PR，后期持续用药并维持PR状态，为医患双方带来肺癌治疗的信心。【肿瘤资讯】特邀寿光市中医医院肿瘤科朱丽平教授进行病例点评，深入探讨免疫治疗疗效评估的时机与坚持治疗对临床实践的重要指导意义。
病例介绍
病例分享
山东省临床肿瘤学会肿瘤放射治疗专家委员会委员
潍坊市抗癌协会放射治疗专业分会委员
潍坊市医师协会肿瘤化疗医师分会委员
潍坊市预防医学会第二届肿瘤早诊早治（病理）专业委员会委员
基本情况
患者：苗某某，男，70岁
主诉：右肺鳞癌术后3年，发现双肺转移8月余，为行免疫维持治疗。
吸烟史：无吸烟史
饮酒史：无饮酒史
既往史：“高血压病3级、冠心病”病史多年，口服降压等药物治疗，血压控制不详。“心脏冠脉支架置入术”手术史3年余。
ECOG评分：1分
既往诊疗经过
2019年10月查体发现右肺结节，后因胸闷憋气在我院行冠脉CTA：左主干、前降支中度狭窄，右冠支架植入术后改变。
2019-11-05在寿光市人民医院行冠脉造影+支架植入术，手术过程顺利。
2020-03-18在寿光人民医院行胸腔镜右肺上叶切除+淋巴结清扫术。
2020-03-23术后病理示：（右肺上叶）中-低分化鳞状细胞癌，大小2.5*2*2cm，累及支气管壁，未侵及脏层胸膜，脉管内查到癌栓；支气管断端未查到癌；肺门周围及另送 0/2）。（第4组、第10组、第11组）淋巴结均未查到癌（分别为0/4、0/4、0/1、 0/2）。
免疫组化结果: CD56(灶状+)；CK5/6(+)；Napsin-A(-)；P40(+)；Syn(-)；TTF-1（-）。
术后分期：pT2aN0M0 ⅠB期
2020-05起行化疗3周期，后因胃肠道反应停止化疗，定期复查。
2022-06-19 门诊复查胸部CT考虑双肺转移，后入院行胸部强化CT+盆腔平扫CT：
右肺上叶切除术后复查所见 2 双肺气肿 3 双肺多发结节，考虑转移瘤 4 右侧锁骨上窝及纵隔内肿大淋巴结，考虑转移 5 双肺纤维灶 6 双侧胸膜局限性增厚 7 主动脉及冠状动脉粥样硬化 8 颈7椎体内及肝内低密度灶，必要时进一步检查。9 前列腺肥大。彩超：双侧锁骨上窝低回声结节，考虑异常肿大淋巴结。
2022-06-23行右锁骨上窝淋巴结穿刺活检，病理提示：鳞状细胞癌。
患者院外自行联系临床试验，入组后行检测： PD-L1阳性率（TPS）22%，综合阳性评分（CPS）25，MMR：pMMR。拒绝行基因检测。
治疗方案及疗效评估
治疗过程：
患者因不良反应对化疗不耐受，改为免疫联合治疗
2022-07-12、2022-08-02行替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂2周期治疗
2022-08-23免疫治疗2周期后，疗效评估为SD
2022-08-24、2022-09-15继续坚持免疫治疗2周期
2022-10-06免疫治疗4周期后，第二次疗效评估PR
2022-10-06、2022-10-28维持原方案继续治疗
2022-11-19免疫治疗6周期后，疗效评估PR
2022-11-19、2022-12-11、2023-01-03、2023-01-28、2023-02-28改用替雷利珠单抗单药维持治疗至11周期。
2023-03-01复查CT，免疫治疗11周期持续PR，免疫维持治疗至今14个周期，疾病持续缓解
影像资料：
患者于2022-07-12行免疫联合化疗治疗，2周期后2022-08-23复查CT，疗效评价疾病稳定（SD）；后续坚持用药，2022-10-06、2022-11-19、2023-03-01疗效评估均为PR。
2022-06-19患者复查CT
2022-08-23 患者复查CT，疗效评价SD
2022-10-6 患者复查CT，疗效评价PR
2022-11-19 患者复查CT，疗效评价PR
2023-03-01 患者复查CT，疗效评价PR
病例小结
患者肺鳞癌术后复发，诊断为pT2aN0M0 ⅠB期，双肺多发转移，颈部淋巴结转移。该患者替雷利珠单抗联合化疗治疗2周期疗效评估为SD，坚持用药至4周期后，疗效评估为PR。后续坚持替雷利珠单抗巩固治疗，可看到肿瘤体积继续缩小，缓解程度不断加深。后改为替雷利珠单抗单药维持治疗至今，全程治疗14周期，期间未出现免疫不良反应，整体安全性良好，疗效评估持久稳定在PR。下一步计划继续坚持替雷利珠单抗维持治疗，以获得持续深度缓解，为患者带来更长的PFS。
病程回顾
专家点评
中国医药教育协会介入微创治疗专委会青委常委
山东省抗癌协会肺癌分会青年委员会第三届委员会副主任委员
山东省临床肿瘤协会非小细胞肺癌专家委员会第一届委员会青年委员会副主任委员兼专委会常委
山东省医药教育协会县域肿瘤专委会副主任委员
山东省抗癌协会肺癌分会常委
山东省医学会肿瘤微创治疗分会基层学组副组长
山东省抗癌协会癌症康复分会第一届青委常委
山东省医师协会肿瘤介入医师分会常委
山东省抗癌协会小细胞肺癌分会常委
山东省抗癌协会肿瘤微创分会常委
潍坊市预防医学会第二届肿瘤早诊早治病理专委会副主任委员
潍坊市抗癌协会放射治疗专业分会常委
潍坊市医师协会肿瘤化疗医师分会常委
免疫治疗具有延迟应答的非典型应答特征
肿瘤的发生、发展是肿瘤细胞通过“消除、平衡、逃逸”三阶段逐渐实现免疫逃逸的结果，免疫细胞受到长期抑制，无法有效杀伤肿瘤，以PD-1/L1抑制剂为核心的免疫治疗，聚焦重新激活肿瘤特异性的CD8+T细胞，但仍需一定过程，包括抗原呈递、T细胞活化、增殖、迁移等，整个机体产生免疫应答的过程需要几周甚至数月的时间，这就是免疫治疗的延迟反应1-3。因此，不同于化疗和靶向治疗，免疫一线治疗晚期NSCLC的中位至缓解时间（TTR）数据区间明显更宽；在真实世界数据中发现，部分最终达到PR/CR的患者，靶病灶在免疫治疗后 3~6个月才获得缓解，患者不同病灶的缓解过程也并不同步4。
我们可以把肺癌免疫治疗分为“三阶段”，首先是“导入阶段”，这期间T细胞活化增殖，杀伤肿瘤细胞，部分患者肿瘤出现退缩现象；其次是“巩固阶段”，这期间T细胞不断浸润并杀伤肿瘤，大部分能够实现缓解的患者，在影像学上出现缩瘤现象；最后是“维持阶段”，这一时期，T细胞杀伤进入平台期，持续阻断PD-1/L1避免新的免疫逃逸，防止复发5,6。充分把握三阶段，有望让患者从免疫治疗中获益更多。
替雷利珠单抗持续治疗，患者有望持续获益、更深缓解、更长PFS
2022 CSCO年会上分享了RATIONALE 304研究肿瘤缓解特征探索性分析7，首次探索了免疫治疗联合化疗的至缓解时间分布。替雷利珠单抗联合化疗组应答者的TTR为7.9周，中位缓解持续时间（DOR）近9个月。替雷利珠单抗联合化疗组50.8%的应答者在首次疗效评估（第6周）时获得首次缓解，31.3%在第二次疗效评估（第12周）时获得首次缓解，18.0%在第三次及之后的肿瘤评估中获得首次缓解，其中仍有3.9%的患者在第五次评估（第33周）时获得首次缓解。这提示若首次肿瘤评估未达到肿瘤缓解，不必急于停药，继续治疗仍很有可能达到缓解。
另外分析中还发现，75%达到CR/PR的患者通过持续治疗，肿瘤会持续退缩，其中50.0%（n=48）的患者肿瘤进一步退缩≥15%，20.8%（n=20）患者肿瘤进一步退缩≥30%。首次缓解到最大肿瘤缓解的中位时间为3.6个月（约5个周期），肿瘤缓解深度更深的应答者，其PFS有延长的趋势。这提示已达到CR/PR的患者，持续治疗肿瘤可进一步缩小，并实现更长生存获益。
在这例患者中，患者在采用替雷利珠单抗联合治疗后，首次评估为PR的时间是在4周期治疗后，并且在后续的维持治疗中也为患者带来了稳定的临床获益，这也从真实案例中验证了RATIONALE 304研究的肿瘤缓解特征探索性分析结果，持续免疫治疗可为患者带来长期获益、深度缓解。
1.O’Donnell ,et al.Nature reviews Clinical oncology 16.3 (2019): 151-167.
2.Chen, Daniel S,et al. immunity 39.1 (2013): 1-10.
3.Hiam-Galvez,et al. Nature reviews cancer 21.6 (2021): 345-359.
4.Speiser, Daniel E.et al.. Nature Reviews Immunology 16.10 (2016): 599-611.
5.Waldman, Alex D.et al. Nature Reviews Immunology 20.11 (2020): 651-668.
6.Wu, Minghao, et al. Radiology: Imaging Cancer 1.2 (2019): e190031.
7.Lu S , et al. CSCO 2022.
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