基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗是近些年来抗肿瘤治疗中的重大突破，目前，免疫治疗已经深入普及至非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、食管癌、胃癌等多个癌种，成为多个癌种晚期一线的标准治疗方案。一部分患者接受免疫治疗时，早期疗效评估未观察到缓解而过早停药，更换治疗方案，可能导致错失缓解机会。
本次带来2例局晚期NSCLC病例分享，患者接受替雷利珠单抗联合化疗治疗，在治疗2周期后疗效评估为SD，但在坚持治疗至4周期后再次评估，达到PR，目前患者持续治疗并获益中，疗效及安全性良好。【肿瘤资讯】特邀广州医科大学附属肿瘤医院金川教授进行病例点评，以深入探讨免疫治疗疗效评估的时机与坚持治疗的重要意义。
病例一
病例分享：
从事临床肿瘤内科工作十年，掌握肿瘤学专业理论知识和丰富的临床经验
专业的肿瘤内科治疗包括肿瘤的化疗、姑息治疗和肿瘤分子靶向治疗
参与多项科研项目及临床研究项目。发表论文多篇
基本情况：
患者：男，55岁
主诉：双眼上睑肿胀，伴咳嗽、咳痰、胸闷。无咯血、胸痛，无盗汗、乏力，无膜痛、腹胀，无寒战、发热等不适。
既往史：无特殊
个人史：无特殊
家族史：无特殊
就诊经历：
2022-5于外院行胸部CT提示右肺中央型肺癌。
2022-6-7行纤支镜检查并活检，病理提示：鳞状细胞癌。
2022-6-14就诊于我院，行PET-CT示：1、右肺中下叶近肺门处肿块，代谢增高,轻中度不均匀强化，考虑肺癌并远端阳塞性肺炎(累及范国如上述)；2、纵隔及观肺门多发肿大淋巴结，代谢增高，中度强化，考虑反应性增生可能。建议随诊。
病理会诊：（右肺）鳞癌；免疫组化：PD-L1约5%。符合科室IIT研究入排标准，决定执行替雷利珠单抗+恩度+化疗的方案。
诊断结果：
右肺鳞癌ⅢB期，KRAS（-）、TP53（-）、EGFR、ALK、ROS1(-)，PD-L1约5%
治疗经过及疗效评估：
2022-6-18、2022-7-14行替雷利珠单抗+恩度+卡铂+白蛋白紫杉醇2周期。
2022-8-5治疗2周期后影像学疗效评估：SD。
2022-8-6、2022-9-6行替雷利珠单抗+恩度+卡铂+白蛋白紫杉醇2周期。
2022-9-29治疗4周期后影像学疗效评估：PR。
2022-9-30、2022-10-21行替雷利珠单抗+恩度+卡铂+白蛋白紫杉醇2周期。后续由于疫情限制暂停治疗至12月。
2022-12-14治疗6周期后影像学疗效评估：PR。
2022-12-15、2023-1-3行替雷利珠单抗+恩度+白蛋白紫杉醇+卡铂。
2023-2月起行肺部病灶高姑息性根治量放疗
放疗结束后，继续行替雷利珠单抗+恩度维持治疗
截止目前共接受9周期免疫联合治疗，疗效评估：PR。
影像资料：
2022-5-15 PET-CT：
1. 中下正近门外一不则较织织索度肿决影。局部见支气管截断，大小约7.2X5.4X7.6cm，病灶包绕右肺动脉、右上肺静脉；
2. 纵隔内 (1R、2R、2L、3A、4R、L、5、7组）及双肺门见多个增大淋巴结影，最大者为2.2X1.5cm；
3. 双侧颈部I-V区见多发增大淋巴结影，最大者为1,5X1.0cm；
4. 右侧窝、右侧胸小肌深面、左侧胸大肌深面见多发增大、肿大淋巴结影，最大者为3.2X1.7cm。
2022-8-5 系统治疗2周期后复查胸部CT，疗效SD。
右肺癌化疗后复查，癌灶并远端阻塞性肺炎，大致同前，7.2*5.4*7.6cm；纵隔及双肺门多发淋巴结转移，较前增大；拟胸膜多发转移瘤。
2022-9-29系统治疗4周期后复查胸部CT，疗效PR。
与2022-8-5对比，中下正近门外一不则较织织索度肿决影。局部见支气管截断，大小约4.6X2.5X3.2cm，病灶包绕右肺动脉、右上肺静脉。
2022-12-14 系统治疗6周期后复查胸部CT，疗效PR。
右肺癌化疗后复查，病灶变化不大，阻塞性肺炎较前减轻；纵隔及双肺门多发淋巴结转移，大小约为3.6X2.0X3.2cm，拟胸膜多发转移瘤，部分较前略缩小。
病例小结
患者右肺鳞癌ⅢB期，纵隔及肺门多发淋巴结转移，属于局部晚期不可切除。排除治疗禁忌症后，行替雷利珠单抗联合化疗治疗2周期时疗效评估SD，坚持治疗至4周期达到PR，并持续治疗至9周期，维持深度缓解，耐受性良好。
病程回顾
病例二
患者：男，51岁
主诉：咳嗽
既往史：无特殊
个人史：无特殊
家族史：无特殊
就诊经历：
2021-12因“咳嗽”就诊于中山大学附属第八医院，胸部CT示：双肺上叶尖后段、下叶背段继发型肺结核；左肺下叶背段结节，性质待定。
2022-1-6就诊于我院
2022-1-7行PET-CT示：左肺下叶背段结节，代谢增高，不均匀明显强化，考虑肺癌可能；左侧锁骨上高、纵隔及左肺门多发淋巴结转移。
2022-1-12行CT引导下经皮左肺肿物穿刺活检术，病理示（左肺肿物）腺癌，部分为大细胞癌；免疫组化示PD-L1 TPS=20%；基因检测示KRAS（-），TP53（-），EGFR、ALK、ROS1（-）。
诊断结果：
左肺腺鳞癌 KRAS（-），TP53（-），EGFR、ALK、ROS1(-)。PD-L1：TPS20%。
治疗方案及疗效评估：
2022-1-21、2022-2-16行紫杉醇+卡铂+替雷利珠单抗+恩度治疗2周期。
2022-3-11 治疗2周期后影像学疗效评估：SD
2022-3-17行替雷利珠单抗+恩度+紫杉醇+卡铂治疗至3周期。
2022-4-8起行肺部病灶高姑息性根治量放疗。
2022-4-15、2022-5-7行恩度+顺铂治疗2周期。
2022-5-27 行恩度+替雷利珠单抗+顺铂治疗至4周期。
2022-5-30 治疗4周期后影像学疗效评估：PR
2022-6-22 行恩度+替雷利珠单抗+顺铂治疗至5周期。
2022-7-20、 2022-8-23、 2022-9-24、2022-10-26、 2022-11-27、2022-12-20行恩度+替雷利珠单抗治疗至11周期，期间疾病维持稳定。
患者共接受11周期免疫联合治疗，4周期疗效评估：PR，后续维持稳定状态。
影像资料：
2022-1-17 PET-CT：
1. 双肺上叶见多发结节状、条索状及斑片状密度增高影，部分内见结节状致密影及空洞形成；
2. 左下肺背段见不规则结节状密影，大小约1.9*1.6cm；
3. 双肺上见多发薄壁透亮影，最大者大小约2.0X1.0cm。
2022-3-11，治疗2周期后胸部CT，评价SD.
双肺纹理分布正常，两上肺见多发结节状、条索状、条片状密影，内可见多发点状、结节状高密影:两下肺背段见多发结节状高密影；左下肺背段见不规则结节状密影，大约1.2*1.5cm，呈浅分叶状。
2022-5-30，治疗4周期后胸部CT，疗效PR。
左肺癌化疗后，与2022-3-11对比，双肺纹理分布正常，两上肺见多发结节状、条索状、条片状密影，内可见多发点状、结节状高密影，部分稍缩小；两下肺背段见多发状高密影:左下肺背段见不规则结节状密影，大小约1.0*1.4cm，稍缩小，呈浅分叶状。
2022-12-21 最近一次胸部CT，疗效SD。
左肺癌化疗后，与2022-9-23对比，双肺纹理分布正常，两上肺见多发结节状、条素状、条片状密影，内可见多发点状、结节状高密影，较前变化不大；两下肺背段见多发终节状高密影:左下肺背段见不规则结节状密影，大小约1.1*0.4cm。
病例小结
患者为左肺混合性腺鳞癌，伴左侧锁骨上高、纵隔及左肺门多发淋巴结转移，局晚期不可切除。行替雷利珠单抗联合化疗治疗前2周期疗效SD，因联合肺部病灶高姑息性根治量放疗，担心不良反应发生风险增高，而暂时停止应用免疫治疗，放疗结束后继续行替雷利珠单抗联合化疗，于3周期时疗效评价为PR，至2022-12治疗近11个月后，疗效仍保持稳定，安全性和耐受性良好。
病程回顾
专家点评
内科支部书记、内四科科主任
GCP副主任、生物治疗中心临床组负责人
广州市血液协会常委
广东省医师协会肿瘤生物治疗组常委
广东省医学会肿瘤内科学分会委员
特长：肿瘤内科化疗，主要方向为淋巴瘤、肺癌、肠癌、肝癌、头颈肿瘤的化疗
1994年本科毕业于广州医学院临床医疗专业，2001年-2005年广州医学院，肿瘤学硕士学位
1994年毕业至今在广州医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科工作
从事肿瘤内科专业临床工作20多年，熟悉肿瘤学专业理论知识和丰富的临床经验
专长肿瘤的内科治疗包括肿瘤的化疗、姑息治疗和肿瘤分子靶向治疗。主要治疗淋巴瘤、肠癌、肺癌、头颈部恶性肿瘤等。能追踪国内外最新的临床研究及发展动态，进行规范化治疗和个体化治疗
主持省科技厅课题项目2个，参与国家、省、市科研项目十余项，发表各类论文30余篇，其中SCI 8篇,参与临床研究项目任PI 12项
对于局晚期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC），放化疗及免疫治疗是主要治疗手段。免疫治疗作为新兴精准治疗手段，以刺激患者自身肿瘤特异性CD8+T细胞分泌，激活自身免疫系统杀伤肿瘤为主要机制，近年来已取得广泛应用。在NSCLC中的，免疫治疗也已逐渐成为晚期一线标准治疗手段。本次分享两例病例中，患者接受替雷利珠单抗联合化疗方案，无进展生存（PFS）均接近1年，且持续获益中，整体安全性良好。
免疫治疗应答延迟需持续关注，避免过早更换治疗方案
值得注意的是，两例患者在治疗2周期后的首次疗效评估结果均为SD，这可能与免疫治疗本身机制有关。不同于化疗、靶向治疗等NSCLC常用系统治疗手段，免疫治疗作用机制在于重新激活肿瘤特异性CD8+T细胞，以自身免疫系统作为“武器”杀死肿瘤细胞，其过程中需经历抗原呈递、T细胞活化、T细胞增殖、T细胞迁移等多个过程，需要给予机体足够时间以反应，长期受到抑制的免疫功能亦需要足够“准备时间”以恢复[1,2]。
考虑到不同患者的个体差异，这一“准备时间”长短不定。综合多项既往研究提示，免疫联合化疗一线治疗晚期NSCLC的中位至缓解时间（TTR）约为2个月，该结果与靶向治疗类似，但免疫联合化疗TTR数据波动范围更宽，提示对于部分患者来说，需要更长时间才能观察到缓解[3-5]。真实世界数据同样显示，即便同样可通过治疗达到PR/CR，但不同患者观察到缓解的时间差异较大，有时可相差约3-6个月[6]。
部分缺乏免疫治疗临床实践经验的医生可能会在首次疗效评估为SD后考虑更换治疗方案，这可能导致患者失去原本可获得的缓解机会。应持续坚持治疗，待进一步评估后再考虑是否更换治疗策略。
替雷利珠单抗RATIONALE-304研究肿瘤缓解特征探索性分析引发最大化免疫治疗的临床获益新思路
RATIONALE-304研究发表于2022 CSCO的肿瘤缓解特征探索性分析，探索了免疫治疗联合化疗的至缓解时间分布，为充分了解免疫治疗的反应特征、最大化免疫治疗的临床获益提供了全新思路。结果显示：
一、替雷利珠单抗联合化疗治疗有近50%的应答者在第二次评估后（≥4周期治疗后）出现首次缓解，提示若首次肿瘤评估未达到肿瘤缓解，不必急于停药，继续治疗仍很有可能达到缓解；
二、75%达到CR/PR的患者通过持续治疗，肿瘤会持续退缩，首次缓解到最大肿瘤缓解的中位时间为3.6个月（约5个周期），肿瘤缓解深度更深的应答者，其PFS有延长的趋势，提示已达到CR/PR的患者，持续治疗肿瘤可进一步缩小，实现更长PFS获益。
本次两则病例患者皆在首次（2周期）疗效评估时显示为SD，但坚持治疗至4周期后达到PR，并通过大于5周期的巩固治疗获得深度缓解。从临床的角度证实了，4周期诱导+5周期巩固的治疗方案，将为患者带来最大获益。
注重免疫相关不良反应管理，为患者长期维持治疗保驾护航
免疫治疗的临床实践中，免疫相关不良反应（irAE）的管理通常是临床医师关注的热点。虽然irAE的整体发生率并不高，但如果患者因irAE而导致治疗的暂停，也会影响其从免疫治疗中获益。
例如病例二中，患者在治疗2周期后，因联合肺部病灶高姑息性根治量放疗，担心不良反应发生风险增高，而暂时停止应用免疫治疗。在放疗结束后，重新恢复免疫治疗，并在后续长期治疗中，未观察到免疫相关不良反应的发生。
在临床应用免疫检查点抑制剂时，irAE的基本处理原则包括预防、检测、评估、治疗和监控，包括在治疗前对患者进行充分教育与个体评估，治疗中保持密切监测，出现irAE后及时进行治疗[7]。由于不同免疫检查点抑制剂发生irAE的风险也存在不同，因此应在临床实践中选择具有充足的安全性循证医学证据的免疫检查点抑制剂，更有利于患者长期坚持治疗并从中获益。例如本次病例中医师选择的替雷利珠单抗，在其临床研究RATIONALE 307与RATIONALE 304中，晚期一线NSCLC患者接受联合化疗，60%以上患者使用超9个周期，≥3级治疗期间不良事件（TEAE）的发生率与单纯化疗相似，体现了较好的安全性，可以保障患者较长时间的使用，更适合长期坚持治疗[8,9]。
作为一种创新性精准治疗方案，免疫治疗之中还有很多知识值得进一步探索，期待未来免疫治疗在肺癌乃至其他瘤种的治疗中为患者带来更多获益。
[1] O’Donnell, Jake S., Michele WL Teng, and Mark J. Smyth. Nature reviews Clinical oncology 16.3 (2019): 151-167.
[2] Chen, Daniel S., and Ira Mellman. immunity 39.1 (2013): 1-10.
[3] Paz-Ares, Luis, et al. New England journal of medicine 379.21 (2018): 2040-2051.
[4] Gandhi, Leena, et al. The New England journal of medicine 378.22 (2018): 2078-2092.
[5] Soria, Jean-Charles, et al. New England journal of medicine 378.2 (2018): 113-125.
[6] Osorio, Juan C., et al. Journal of Clinical Oncology 37.36 (2019): 3546.
[7] 中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019年版）
[8] Wang J. JAMA Oncol. 2021 Apr 1.
[9] Lu, S. , et al. JTO 2021.
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