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【柳叶刀子刊】癌症监测或可替代CDH1遗传性弥漫性胃癌预防性全胃切除术

2023年05月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

由于弥漫性胃癌相关的癌症风险增加和预后不良导致国际共识指南建议^[1]，在成年早期对具有致病性和可能致病性CDH1变异和有胃癌家族史的个体进行预防性全胃切除术。但术后常见的后遗症包括恶心、倾倒综合征、胆汁反流、过度体重减轻、微量营养素缺乏和代谢性骨病^[2]。

今年4月，发表在《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）上的一篇文章对CDH1基因型遗传性弥漫性胃癌进行预防性全胃切除术与内窥镜监测的方案进行了对比。研究发现，对拒绝接受全胃切除术的CDH1变异者来说，内窥镜癌症监测是一种可以被接受的替代疗法。较低的肿瘤发生率（>T1a）表明，监测可能是CDH1变异体患者的一种合理的手术替代方案。

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背景

CDH1的功能丧失变异是遗传性弥漫性胃癌的最常见原因，这种特征的个体在癌症拦截和风险降低方面面临独特的挑战。由于CDH1肿瘤抑制基因的种系变异失活导致的遗传性弥漫性胃癌，具有33～70%的估计弥漫性胃癌的终身风险。国际共识指南建议，在成年早期对具有致病性和可能致病性CDH1变异和有胃癌家族史的个体进行预防性全胃切除术。在过去的几十年里，监测遗传性弥漫性胃癌的总体方法除了以检测印戒细胞癌灶为目标之外并没有太大的发展。对于选择推迟预防性全胃切除术的患者，建议每年进行全面的内镜检查，并进行有针对性和随机的胃粘膜活检。目前，遗传性弥漫性胃癌患者可能会受到全胃切除术改变生活后果的影响，术后常见的后遗症包括恶心、倾倒综合征、胆汁反流、过度体重减轻、微量营养素缺乏和代谢性骨病。本研究旨在确定内镜在早期癌症检测中的有效性，并在拒绝预防性全胃切除术的高危人群中建立定期内镜监测的安全性。

方法

在这项前瞻性队列研究中，我们纳入了2岁或以上无症状的致病或可能致病的遗传性CDH1变异的无症状患者，对其进行了非靶向活检和一次或多次靶向活检的内窥镜筛查和监测，并对病灶进行了评估。记录了内镜检查结果、病理数据、个人和家族癌症史以及人口统计资料。评估了程序性发病率、内镜和胃切除术的胃癌检测以及癌症特异性事件。筛查被定义为最初的内窥镜检查，所有随后的内窥镜检查被认为是监测，随访内镜检查是在6至12个月。主要目的是通过内镜检查胃印戒细胞癌来确定内镜监测的有效性，次要目的是建立对拒绝预防性全胃切除术的高危人群进行定期内镜监测的安全性，定义为选择进行监测而不是全胃切除术的晚期胃癌(>T1a)患者。

结果

2017年1月25日至2021年12月12日期间，270名患者，其中位年龄46.6岁，173名女性参与者，占比64%。97名男性参与者，占比36%。93%为非西班牙裔白人，8人为多种族、 4人为非西班牙裔黑人，3人为西班牙裔，2人为亚裔，1人为美国印第安人或阿拉斯加原住民）为其进行了筛查（表1），截止到数据截止日，共做了467次内窥镜检查，其中包括CDH1变体。有胃癌家族史者占比79%，报告有乳腺癌家族史者占比65%，中位随访时间为31.1个月。总共有38803份胃活检样本，其中1163份（3%）为侵袭性印戒细胞癌阳性。印戒细胞癌在120名进行了两次或两次以上监视性内窥镜检查的患者中，有76人（63%）被检测到，其中74人被检测到隐匿性，其余2人出现局灶性溃疡，分别对应pT3N0期癌。270名患者中有98人（36%）进行了预防性的全胃切除术。在进行了内窥镜检查后进行预防性全胃切除术，43%活检样本呈阴性，在39人（93%）中发现了多灶性ⅠA期胃癌。表2显示了后续(即监视)内窥镜检查的参与者印戒细胞癌的检出率。内镜下定向病理活检显示如表3。

表1、参与者特征和人口统计

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表2、胃印戒细胞癌的内镜检出率的筛选或监测事件

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表3、靶向活检后内镜筛查和监测的胃黏膜表现

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34例中3例(9%)溃疡伴印戒细胞癌，22例中5例(23%)苍白斑伴印戒细胞癌。总体而言，非靶向活检对印戒细胞癌的检出率为157 ( 34 % )。（表4）

表4、内镜下靶向和非靶向胃活检对印戒细胞癌的检出率

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在我们的队列中，对拒绝接受全胃切除术的CDH1变异者来说，内窥镜癌症监测是一种可以被接受的替代疗法。较低的肿瘤发生率（>T1a）表明，监测可能是CDH1变异体患者的一种合理的手术替代方案。最初(即筛查)内镜检查和随后的监测程序之间的隐匿性胃癌检出率相似，这反映了预防性全胃切除术样本中潜在的种系缺陷和隐匿性胃癌的患病率。胃监测的最佳方法是基于专家共识，筛查和监测方法是基于90%以上具有致病性或可能致病性CDH1变异的人患有隐匿性、多灶性T1a印戒细胞癌。在随机胃活检中发现印戒细胞癌病灶应该是筛查和监测的预期发现，因为已经确定，粘膜内印戒细胞癌在具有致病性或可能致病性CDH1变异的个体中普遍存在。隐性印戒细胞癌的检测对于遗传性弥漫性胃癌的癌症监测并不是一个有意义的指标。基于这些原因，我们旨在确定在监测胃印戒细胞癌的情况下推迟预防性全胃切除术是否可靠安全，将其定义为能够检测进行性印戒细胞癌病变(T1b期或更严重)。对于推迟全胃切除术的患者，成功截取有治愈性可能的进展中的印戒细胞癌病变应是监测的主要目标。在我们的研究中，粘膜溃疡是癌和晚期肿瘤(即T1b)之间的联系。因此，接受监测的个体如果出现局灶性溃疡，相应的活检样本为癌阳性，则应从监测过渡到癌症治疗算法，而在良性异常(如苍白斑)中简易检测显微镜下的印戒细胞癌病灶则不足以触发全胃切除术，因为在本研究中观察到的此类病例中最晚期的分期为pT1a。高质量的内镜检查可能取代粘膜活检的数量和仅仅检测隐匿性胃癌作为监测的目标。综上所述，当进行全面的临床和病理评估时，重复的内镜监测是预防性全胃切除术的可行替代方案。

专家点评

遗传性弥漫型胃癌(HDGC)是胃癌的一种特殊类型^[3]，发病年龄早，多数在 40 岁之前，病理类型多为印戒细胞癌。发病率约占胃癌的 1%～3%，在人群中属少见病^[4]。1998 年 Guilford 等^[5]通过遗传连锁分析发现毛利人HDGC 为常染色体显性遗传，并首次确定 CDH1基因的外显子胚系突变是 HDGC 遗传的主要病因。今年三月份发表在《新英格兰》杂志上的文章显示，CDH1变异在小于40岁的携带者中占比为28.6 %^[6]。家系中 CDH1 突变携带者按活到 80 岁计算,男性患 HDGC 的风险为 67%，女性为 83%^[7]，另外女性还有 20%～40%的风险患小叶性乳腺癌^[8]。浙江省肿瘤医院的研究发现种系CDH1突变是导致中国人HDGC高发的重要因素^[9]。我国是胃癌高发国家，胃癌的发病率为 19.1～39.2/10 万，按照 HDGC 在胃癌中占 1%～3%推算，理论上每年应有几千例 HDGC 新发病例，但迄今为止国内案例报道寥寥无几，临床医生需要加强对CDH1基因型胃癌的监测与关注。

参考文献

1. Asif B, Sarvestani AL, Gamble LA, et al. Cancer surveillance as an alternative to prophylactic total gastrectomy in hereditary diffuse gastric cancer: a prospective cohort study. Lancet Oncol. 2023 Apr;24(4):383-391.
2. Liu Y, Lopez R. Emerging Adults Carrying a CDH1 Pathogenic or Likely Pathogenic Variant Face Diet and Lifestyle Challenges after Total Gastrectomy. J Acad Nutr Diet. 2022 May;122(5):913-917.
3. 周春宇,陈原稼,李小毅.遗传性弥漫型胃癌与CDH1基因[J].中国普外基础与临床杂志,2009,16(11):944-947.
4. Oliveira C, Seruca R, Carneiro F. Hereditary gastric cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2009;23(2):147-57.
5. Guilford P, Hopkins J, Harraway J, McLeod M, McLeod N, Harawira P, Taite H, Scoular R, Miller A, Reeve AE. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature. 1998 Mar 26;392(6674):402-5.
6. Usui Y, Taniyama Y, Endo M, et al. Helicobacter pylori, Homologous-Recombination Genes, and Gastric Cancer. N Engl J Med. 2023 Mar 30;388(13):1181-1190.
7. Pharoah PD, Guilford P, Caldas C; International Gastric Cancer Linkage Consortium. Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (E-cadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families. Gastroenterology. 2001 Dec;121(6):1348-53.
8. Schrader KA, Masciari S, Boyd N, Wiyrick S, Kaurah P, Senz J, Burke W, Lynch HT, Garber JE, Huntsman DG. Hereditary diffuse gastric cancer: association with lobular breast cancer. Fam Cancer. 2008;7(1):73-82.
9. Pan Z, Fu Z, Luo C, Bao Y, Wang M, Cao W, Xu X. CDH1 germline mutations in a Chinese cohort with hereditary diffuse gastric cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2022 Aug;148(8):2145-2151.

责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Kate

2023年05月14日

李明德

阳谷县七级镇中心卫生院 | 中西医结合科

很不错，这个方法减轻痛苦❗

2023年05月14日

王莉娟

衢州市人民医院 | 消化内科

如何能识别这种特殊类型胃癌呢

2023年05月13日

薛英波

贵州省人民医院 | 肿瘤科

遗传性弥漫型胃癌是胃癌的一种特殊类型