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【中国好声音】徐瑞华教授/王峰教授团队研究见刊Cancer Cell，构建免疫分型助力食管癌精准免疫治疗决策

2023年04月14日

来源：BioArt

2023年4月13日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授/王峰教授团队在Cancer Cell上发表了题为An immunogenic and oncogenic feature-based classification for chemotherapy plus PD-1 blockade in advanced esophageal squamous cell carcinoma的前瞻性转化研究成果，构建了Esophageal cancer Genome-based Immuno-oncology Classification (EGIC)分型，助力食管癌精准免疫治疗决策。

徐瑞华

医学博士、教授、博士生导师

结直肠癌内科首席专家
中山大学肿瘤防治中心主任、院长、研究所所长、华南肿瘤学国家重点实验室主任、肿瘤医学省部共建协同创新中心主任、国家新药（抗肿瘤药物）临床试验中心主任
入选南粤百杰人才培养工程、国家百千万人才工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家
教育部科技委生物与医学学部委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长
中国抗癌协会副理事长
广东省抗癌协会理事长
中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员
中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会肠癌专家委会会主任委员
《Cancer Communications》主编
国家食品药品监督管理局（CFDA）药物审评咨询专家

王峰

主任医师，研究员，博士

中山大学肿瘤防治中心，内科副主任
MD Anderson肿瘤中心博士
教育部青年长江学者
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委主任委员
中国抗癌协会青年理事会理事
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会青委会常委
主攻消化道肿瘤的内科治疗，主持国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目、面上项目在内的省部级基金7项，参与863计划、国家重点研发计划等重大项目研究。作为第一或通讯作者在“JAMA Oncology””Cell Research”“Annals of Oncology”等杂志发表论文40余篇，荣获国家科技进步奖二等奖、中华医学科技一等奖、教育部科技进步奖一等奖等省部级奖项。曾多次获邀在美国肿瘤研究协会年会、中国临床肿瘤学会年会等会议做口头报告。

全球食管癌年新发60.41万例，年死亡54.41万例，是危害人类健康的重大疾病之一。食管癌主要包括食管腺癌（EAC）和食管鳞癌（ESCC），其中ESCC最为常见，占全球食管癌的85%^[1]。长期以来，对于晚期ESCC的治疗以单纯化疗方案为主，但患者生存获益有限，预后不佳。近年来，多项大型3期随机对照研究（KEYNOTE-590、CheckMate 648、ESCORT-1st、JUPITER-06、ORIENT-15、RATIONALE-306、ASTRUM-007）证实了“PD-1抗体+化疗”模式用于晚期食管癌一线治疗的疗效。其中，JUPITER-06研究数据显示^[2]，相比于单纯化疗，特瑞普利单抗（PD-1抗体）联合化疗（紫杉醇+顺铂）一线治疗晚期ESCC患者可以显著改善其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），降低死亡风险达42%。但是，该治疗模式仍存在患者疗效不一，获益提升有限的问题，亟需预测获益患者的有效手段以及可用于联合治疗的增效靶点。

PD-L1表达是PD-1抗体治疗常用的疗效预测指标，但国际学术界对于PD-L1低表达ESCC患者是否能够从化疗联合PD-1抗体的治疗中获益仍存在争议。为此，徐瑞华教授团队前期对JUPITER-06研究开展了基于PD-L1 CPS及TPS表达水平的亚组分析，结果显示PD-L1 CPS或TPS高表达和低表达的患者在化疗基础上联合PD-1抗体治疗均能显著获益。此外，研究团队对探究化疗联合PD-1抗体一线治疗晚期ESCC的五项3期临床试验进行了荟萃分析，进一步验证了这一结论^[3]。这一研究成果提示：在“PD-1抗体+化疗”的治疗模式下，PD-L1表达水平作为疗效标志物的应用价值有限，亟需寻求更为可靠的疗效标志物。

徐瑞华教授团队基于JUPITER-06研究分析数据，建立了以基因组特征为依据的Esophageal cancer Genome-based Immuno-oncology Classification (EGIC)分型，拓宽了晚期食管鳞癌(ESCC)一线 “PD-1抗体+化疗”模式的生物标志物探索方向，为晚期ESCC提供了新的免疫治疗决策手段。

研究团队首先发现，通过表征免疫原性预测免疫治疗疗效的肿瘤突变负荷（TMB）和仅考虑克隆性突变的clonal TMB均无法有效预测在ESCC化疗联合PD-1抗体的疗效，这可能与其表征肿瘤免疫原性的准确度不足有关。既往研究发现，拷贝数变异和突变事件的发生存在先后关系^[4]，其会影响变异肽段和野生型肽段表达的相对丰度，从而影响突变的免疫原性。研究团队首先根据克隆性突变发生区域的CNA情况对其做出分类，并根据推断的CNA和突变发生的先后关系，进一步将发生在扩增区域的突变区分为CNA-early突变和CNA-late突变（突变基因和野生型基因拷贝数比值<1）；将CNA-late突变排除并对剩余的突变数量进行求和，定义为拷贝数变异校正的TMB（CNA-corrected TMB, ccTMB）。结果显示，具有高ccTMB的患者从化疗联合PD-1抗体中的获益显著优于低ccTMB的患者，在国际上首次证实了优化的免疫原性指标在“PD-1抗体+化疗”模式下可作为可靠的疗效标志物。

由于HLA分子对于抗原的呈递效率同样影响肿瘤细胞的免疫原性，研究团队同时分析了HLA基因型和化疗联合PD-1抗体获益的关系，并且发现HLA-B和HLA-II的多样性、以及非HLA-B1501的HLA-B62超型是化疗联合PD-1抗体的正性疗效预测标志物，联合ccTMB可以进一步构成优化的免疫原性指标，提高预测效能。部分基因组致瘤变异已被证实与PD-1抗体单药耐药相关^[5]。研究团队通过对显著突变基因和显著发生拷贝数变异的筛选，发现TET2突变，PIK3CA突变，染色体1q21.3区段扩增和染色体22q11.21区段扩增与ESCC患者对化疗联合PD-1抗体耐药相关。

免疫原性和致瘤变异是肿瘤基因组影响免疫治疗获益的两方面因素。为此，研究团队进一步将上述鉴定的免疫原性指标和风险致瘤变异进行了整合，构建了EGIC分型，将免疫原性有利于联合治疗且风险致瘤变异阴性的患者定义为EGIC1型，该型患者在化疗联合PD-1抗体治疗中获益显著，1年生存率超过70%，且生存曲线的拖尾效应明显；将免疫原性有利于联合治疗或风险致瘤变异阴性的患者定义为EGIC2型，该型患者在该联合模式中也有一定的获益；将免疫原性不利于联合治疗或风险致瘤变异阳性的患者定义为EGIC3型，该型患者无法在化疗联合PD-1抗体中取得获益。对于EGIC3型患者，通过联合靶向干预所携带的风险致瘤变异分子事件可能是进一步提高ESCC患者治疗获益的可行策略。

综上，作为首个面向“PD-1抗体+化疗”治疗模式下晚期ESCC免疫治疗的基因组生物标志物探索，该转化研究通过对免疫原性指标的优化和对耐药相关的致瘤变异事件的系统性鉴定及多维度整合，构建了可以精准预测化疗背景下PD-1抗体治疗获益的EGIC分型，促进了晚期ESCC免疫治疗的个体化决策。同时，EGIC分型为进一步探索更有效的晚期ESCC免疫-靶向联合治疗策略提供了新方向，具有可观的转化前景。

参考文献

[1] Morgan E, Soerjomataram I, Rumgay H, et al.The Global Landscape of Esophageal Squamous Cell Carcinoma and Esophageal Adenocarcinoma Incidence and Mortality in 2020 and Projections to 2040: New Estimates From GLOBOCAN 2020[J].Gastroenterology,2022, 163 (3): 649-658 e2.

[2].Wang Z X, Cui C, Yao J, et al.Toripalimab plus chemotherapy in treatment-naive, advanced esophageal squamous cell carcinoma (JUPITER-06): A multi-center phase 3 trial[J].Cancer Cell,2022, 40 (3): 277-288 e3.

[3]Wu H X, Pan Y Q, He Y, et al.Clinical Benefit of First-Line Programmed Death-1 Antibody Plus Chemotherapy in Low Programmed Cell Death Ligand 1-Expressing Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Post Hoc Analysis of JUPITER-06 and Meta-Analysis[J].J Clin Oncol,2023, 41 (9): 1735-1746.

[4]Mcgranahan N, Favero F, De Bruin E C, et al.Clonal status of actionable driver events and the timing of mutational processes in cancer evolution[J].Sci Transl Med,2015, 7 (283): 283ra54.

[5]Keenan T E, Burke K P, Van Allen E M.Genomic correlates of response to immune checkpoint blockade[J].Nat Med,2019, 25 (3): 389-402.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-QTT