曲妥珠单抗一直是治疗HER2阳性乳腺癌患者的标准方案，然而，当前已有关于曲妥珠单抗治疗后患者出现心脏事件的报道。对HER2阳性乳腺癌患者而言，急需一种低心脏毒性的曲妥珠单抗生物类似药，以满足治疗需求。
近日，JAMA Network Open (IF=13.353) 期刊公布了一项随机临床试验的研究结果，结果发现在历经长达6年的随访后，曲妥珠单抗生物类似药 (SB3) 和参考曲妥珠单抗(TRZ) 的长期心脏安全性和有效性相当[1]。
曲妥珠单抗因良好的有效性和毒性反应较少，已成为治疗HER2阳性乳腺癌和HER2阳性晚期胃癌的标准治疗[2]。尽管曲妥珠单抗的使用不会增加化疗相关不良事件的风险，但心脏事件在曲妥珠单抗治疗中的报道更为频繁。因此，建议对患者进行常规心脏监测。
SB3是一种被广泛批准的曲妥珠单抗生物类似药。在3期SB3-G31-BC试验[3]中，HER2阳性早期和局部晚期乳腺癌患者随机接受SB3或TRZ联合多西他赛的化疗方案，随后接受5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺作为新辅助治疗。在乳腺病理学完全缓解（bpCR）率的风险比方面，SB3的疗效与TRZ相当。然而，bpCR风险差异的95%CI超过了预先定义的等效性界值的上限[3]。TRZ的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用 (ADCC) 活性下降是解释SB3组和TRZ组之间差异的可能因素[4]。
鉴于此，本次研究旨在历经长达6年的随访后，比较SB3和TRZ治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的心脏安全性、疗效和生存结局。
方法
研究对象
这项多中心双盲、平行对照、3 期随机临床试验于 2016 年 4 月至 2021 年 1 月进行，纳入已进行新辅助和辅助治疗的HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者，并将患者随机分为SB3 组和TRZ组。
干预措施
在原始试验中，患者被随机分配到SB3组或TRZ组，伴随新辅助化疗8个周期(4个周期的多西他赛，随后4个周期的氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)。术后患者根据既往治疗方案继续接受SB3或TRZ单药治疗10个周期。新辅助治疗和辅助治疗后，对患者进行长达5年的监测。
结局指标
主要结局指标为症状性充血性心力衰竭的发生率和无症状性左心室射血分数（LVEF）显著下降的发生率。次要结局指标为无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。
结果
此次研究共纳入538例女性患者，年龄中位数为51岁。 其中，367例患者监测了心脏安全性（SB3组：186例，TRZ组：181例）。中位随访时间为68个月。
表1 研究对象的基本特征
心脏安全性
此次研究收集了367例患者的心脏安全性数据。总体而言，SB3组患者的心脏安全性与TRZ组患者的心脏安全性相当。SB3组和TRZ组均未出现症状性充血性心力衰竭。共发现3例无症状性LVEF显著下降 (SB3组: 1 例; TRZ组, 2例)。未有患者因心血管事件而死亡的报道。
生存结局
共538例患者进行了长期生存结局的分析。在两组之间观察到相当的EFS（图1），SB3组报告了54起事件（20.2%），TRZ组报告了67起事件（24.7%）（HR: 0.84; 95%CI: 0.58~1.20; P = 0.34）。SB3组的5年EFS率为79.8%（95%CI: 74.8%~84.9%），TRZ组为75.0%（95%CI: 69.7%~80.3%）。
图1 SB3组和TRZ组治疗期间和治疗后的EFS
两组间未发现OS的显著差异，SB3组和TRZ组分别报告了22例死亡事件和38例死亡事件（HR: 0.61; 95%CI: 0.36~1.05; P =0.07）（图2）。SB3组的5年OS率为92.5%（95%CI: 89.2%~95.7%），TRZ组为85.4%（95%CI: 81.0%~89.7%）。
图2 SB3组和TRZ组治疗期间和治疗后的OS
bpCR和长期疗效
SB3组和TRZ组bpCR患者的5年EFS率相似。新辅助治疗后伴有残留病灶的患者的5年EFS率也相当（图3）。
图3 实现bpCR的患者与未实现bpCR的患者的EFS比较
将SB3组和TRZ组的患者合并进行进一步分析发现，在汇总组中，与新辅助治疗后伴有残留病灶的患者相比，实现bpCR的患者具有更高的5年EFS率（图4）。
图4 汇总组中，实现bpCR的患者与未实现bpCR的患者的EFS比较
ADCC和长期疗效
在TRZ组的271例患者中，164例（60.5%）患者在新辅助治疗期间属于漂移 (drifted) 的TRZ亚组（在新辅助治疗期间，ADCC水平发生了变化的TRZ即为漂移的TRZ)，107例（39.5%）属于未漂移(nondrifted)的TRZ亚组。与未漂移的TRZ亚组相比，漂移的TRZ亚组的事件风险增加（HR: 2.57；95%CI: 1.28~5.14；P = 0.008），未漂移的TRZ亚组和漂移的TRZ亚组中分别有19例患者和48例患者经历了事件（图5）。
图5 按ADCC状态列出的EFS，漂移TRZ亚组 vs未漂移TRZ亚组
未漂移TRZ亚组中共有9例死亡，漂移TRZ亚组中共有29例死亡（HR: 3.87; 95%CI: 1.37~10.93; P =0.011）（图6）。
图6 按ADCC状态列出的OS，漂移TRZ亚组 vs未漂移TRZ亚组
此外，本研究对SB3组和未漂移TRZ亚组也进行了比较。EFS和OS的HR 分别为1.28（95%CI: 0.73~2.22; P = 0.39）和0.99（95%CI: 0.42~2.31;P =0.98）（图7）。
图7 按ADCC状态列出的EFS，SB3组 vs 未漂移 TRZ亚组
图8 按ADCC状态列出的OS，SB3组 vs 未漂移 TRZ亚组
结论
接受SB3和TRZ治疗的HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的EFS和OS在长达6年的随访中相当。心脏事件在SB3组和TRZ组中均鲜有报道。这一项长期结果为SB3和TRZ的相似性提供了进一步的证据支持。
[1] Pivot X, Cortés J, Lüftner D, Lyman GH, Curigliano G, Bondarenko IM, Ahn JH, Im SA, Litwiniuk M, Shparyk YV, Ho GF, Kislov NV, Wojtukiewicz M, Sarosiek T, Chae YS, Ahn JS, Jang H, Kim S, Lee J, Yoon Y. Cardiac Safety and Efficacy of SB3 Trastuzumab Biosimilar for ERBB2-Positive Early Breast Cancer: Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023 Apr 3;6(4):e235822. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.5822. PMID: 37022687; PMCID: PMC10080377.
[2] Hayes DF. HER2 and breast cancer—a phenomenal success story. N Engl J Med. 2019;381(13):1284-1286. doi:10. 1056/NEJMcibr1909386
[3] Pivot X, Bondarenko I, Nowecki Z, et al. Phase III, randomized, double-blind study comparing the efficacy, safety, and immunogenicity of SB3 (trastuzumab biosimilar) and reference trastuzumab in patients treated with neoadjuvant therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive early breast cancer. J Clin Oncol. 2018;36(10):968-974. doi:10.1200/JCO.2017.74.0126
[4] Pivot X, Pegram M, Cortes J, et al. Three-year follow-up from a phase 3 study of SB3 (a trastuzumab biosimilar) versus reference trastuzumab in the neoadjuvant setting for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. Eur J Cancer. 2019; 120:1-9. doi:10.1016/j.ejca.2019.07.015
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