2023年3月29日，British Medical Journal（IF：96.216）全文刊登一篇题为“Communication of anticancer drug benefits and related uncertainties to patients and clinicians: document analysis of regulated information on prescription drugs in Europe”的研究报告，该研究的通讯作者及第一作者均为英国伦敦国王学院（KCL）全球健康与社会医学系副教授Dr.Courtney Davis。
【肿瘤资讯】第一时间与诸位临床医生分享，共同探讨医生如何向患者介绍新型抗肿瘤药物的获益及不确定性这一话题。
新型抗肿瘤药物治疗获益及风险的信息完整性值得关注
肿瘤相关死亡已成为全世界居民的主要死因，由于病情重、病程长、治疗费用高等特点，肿瘤相关医疗负担在逐年增加。
规范新型抗肿瘤药物临床应用，提高肿瘤治疗的合理用药水平，保障医疗质量和医疗安全，是维护肿瘤患者健康权益、实现“以患者为中心、体现患者治疗价值”的优质全程管理的基石。
然而，当新型抗肿瘤药物进入市场时，关于其潜在风险和获益的权衡往往存在相当大的不确定性。与临床获益相关的结果如总生存期和生活质量，则往往缺乏足够的循证医学证据，这导致患者常常对新型抗肿瘤药物的治疗获益抱有超出现实的期望。
不仅如此，由于患者对于治疗风险或获益不确定性的容忍度因人而异，因此，在患者接受符合其需求的治疗前，处方医师应向患者提供有关治疗获益、风险和不确定性的完整信息。
EMA及MHRA的药品信息文件
在欧盟和英国，经欧洲药品监督管理局（EMA）和英国药品及保健品监督管理局（MHRA）获批的药物必须附有面向患者及医护人员的书面（电子）信息文件，面向临床医生和患者的这类信息内容、格式、结构受法规及监管模板的严格约束；有关药品的副作用及潜在风险的信息必须包含在患者药品信息说明书中。具体内容如下：
面向欧洲和英国医护人员、患者和公众的产品书面信息文件
1. 面向医护人员的产品特性概述（Summary of product characteristics for healthcare professionals）
此为制造商及药品监管机构向专业医护人员传达每种医疗产品相关基本而全面信息的主要方式，相当于美国的处方药标签（prescription drug labelling）；由制造商起草，需符合现行法规内容及指南格局，并必须得到监管机构的批准。EMA及MHRA网站亦提供相应电子文件。
2. 面向患者的产品包装说明书（Package leaflets for patients）
此亦称患者产品信息说明书，同样由制造商起草，并由监管机构批准。因被包含在每个药物包装盒中，故患者产品信息是欧盟及英国应用最为广泛的药品信息印刷来源。EMA及MHRA网站亦提供相应电子文件。
产品特性概述和产品包装说明书被EMA统称为产品信息，除这类制造商起草并经EMA批准的官方产品信息外，EMA还为普通公众印刷了欧洲公共评估报告（EPAR）概述，亦称药品概述。
3. 面向公众的欧洲公共评估报告（EPAR）概述（EPAR summaries for the public）
此为每种药品经EMA授权（拒绝）上市许可的公开文件；完整的EPAR报告篇幅较长，面向医学专业人士，详细阐述监管机构在整个监管评估流程的科学审议及最终结论；EPAR概述则以便于公众理解的语句撰写而成，涵盖药品的效益及不良反应，在EMA官网以电子文件形式提供给公众。这类信息亦可作为EMA评估临床研究证据程序中的参考。MHRA产出的公共评估报告概述与之类似。
欧盟及英国不允许提供药品获益相关信息，除非这类信息为非商业性质、且与提供给临床医生的信息内容一致，具体要求如下：
EMA关于患者药品包装说明书中获益相关信息的撰写指导（来自EMA的文件质量审查模板10.3 09/2022版）：根据实际情况，若该药品的治疗获益相关信息与产品特性概述相符、有益于患者、排除任何商业促销性质，则可包含在“药品获益相关信息”一节中。
BMJ发文：评估处方药品信息文件关于治疗获益及不确定性的普及现状
既往研究曾深入探讨药物风险相关信息的传达及解释。然而，针对药物治疗获益及不确定性相关信息传播的研究甚少。此前，一项研究评估了EMA患者产品信息说明书中药品获益信息的传达程度，但该研究未从信息传达的准确性或完整性方面进行评估。因此，规范的书面信息文件能否提供经严格评估的抗肿瘤药物获益证据，充分解释临床不确定性及循证医学证据的缺乏，尚未得到研究支持。为进一步提升抗肿瘤药物的临床价值，最新一期British Medical Journal（BMJ）刊登了一篇题为“Communication of anticancer drug benefits and related uncertainties to patients and clinicians: document analysis of regulated information on prescription drugs in Europe”的研究报告。
图1.原文剪影：来自BMJ官网
Courtney Davis等人对2017-2019年间首次获欧盟上市许可的所有抗肿瘤药物的欧洲公共评估报告（EPARs）和相关产品信息文件进行了内容分析。研究者系统地将面向临床医生（产品特性概述）、患者（患者产品信息说明书）和公众（公共评估报告概述）的文件资料（纸质或电子版）与面向专业人士的EPARs进行信息比对（图2）。
图2.分析框架:评估处方药品文件中治疗获益及不确定性相关信息的质量
获批抗肿瘤药物及治疗目标
本研究纳入了自2017年至2019年期间获首次上市许可的29种抗肿瘤药物（图3）。共计29种药物被批准用于32个肿瘤适应症，有37项主要研究进行支持；其中，3种药物被批准用于≥2种适应症。在32个获批适应症中，特定实体瘤治疗占22个（69%），无关组织学的实体瘤治疗占1个，血液恶性肿瘤治疗占10个（31%），癌症早期治疗为4个（13%），晚期或转移性癌症治疗为28个（88%）。基于EPARs的信息，4个（12%）抗肿瘤适应症以根治为治疗目标；另外28个（88%）适应症的治疗目标为非根治性（图3）。
图3.入组研究的2017-2019年间获得首次上市许可的抗癌药物
基于EPARs评价的药物获益和不确定性
1.生存及生活质量获益的证据
经EMA批准，9/32个（28%）抗肿瘤适应症的EPARs标注可延长患者生存期或改善患者生活质量。另外23/32个（72%）抗肿瘤适应症的EPARs缺乏相应标注；这些药物的获批基于无进展生存期或肿瘤缓解等替代性终点。
2.疗效证据强度的不确定性
几乎对于所有药物EMA均指出其主要支持性研究中的设计、操作、分析或结果方面的不足，并表示担忧。
其中，31个（97%）抗肿瘤适应症被EMA质疑存在针对≥1个疗效证据领域的不确定性，并可能对药物疗效证据的可靠性或临床相关性造成威胁。
21个（66%）抗肿瘤适应症被EMA质疑存在3至6个针对疗效证据领域的不确定性；其中，11个抗肿瘤适应症为附条件的上市许可或孤儿药的获批，或者两者兼有。8个抗肿瘤适应症因不确定性程度较高，EMA人员无法就治疗获益是否超过风险达成共识。
书面文件中相关传达信息的准确性
1.药物整体信息的传达
大多数文件均报告了药物整体信息，包括获批适应症和药物作用机制。然而，5份（16%）公开评估报告概述和13份（41%）患者药品信息说明书未能报告有关获批适应症及目标患者人群。缺失的信息包括基于患者癌症的突变状态、疾病阶段或替代治疗方案的可用性产生的适应症范围限制；经批准的联合治疗；以及应该如何安排治疗顺序。
2.研究方法相关信息的传达
几乎所有的产品特征概述（31/32，97%）均传达了主要研究的数量和试验设计、对照组（若有）、研究样本量和药物获益相关的、准确而完整的信息。仅1份产品特性概述未能准确报告预设的主要终点。
3.治疗获益/疗效相关信息的传达
31份（97%）97%产品特性概述和24份（75%）公开评估报告概述传达了基于主要终点患者或可从药物中获益的完整信息。然而，1份（3%）产品特性概述和7份（21%）公开评估报告概述药物疗效与EPAR中的信息不一致，可能具有误导性。
23份（72%）产品特性概述和4份（13%）公开评估报告概述中阐述了药物可延长患者生存期的证据。其中，4份公共评估报告概述中阐述了药物改善患者生存具有统计学意义。然而，在另外28个抗肿瘤适应症的公共评估报告概述中或未阐述统计学意义生存获益证据（3例），或缺乏延长患者生存的证据（25例）。22份产品概述缺乏药物改善患者生活质量的证据。
值得指出的是，在纳入的资料中，所有的患者药品信息说明书均未阐述支持性研究结果、药物治疗获益相关的任何信息；然而，几乎所有患者药品信息说明书均阐述了药物的作用机制。
图4.药品相关信息的说明
4.药物疗效的担忧及不确定性的传达
如图4所示，尽管EMA评估人员无法就某一药物是否应该获批达成共识，但监管机构通常不会将药物疗效证据可靠性或临床相关性的疑虑告知临床医生或患者。
图5.EMA评估人员针对研究方法及结果不确定性的传达
监管机构药品批准文件与公众药品书面信息文件之间的信息偏差亟待解决
尽管该研究是基于抗肿瘤药物关键疗效信息的初步分类，无法详尽梳理所有与患者相关和有价值的药物疗效和不确定性的信息，且仅纳入2017年至2019年间获批的新型抗肿瘤药物的相关信息，但本研究明确了当前欧盟内受监管的抗肿瘤药物信息来源无法满足临床医生及患者的现有需求。
临床医生及患者在获取药品疗效评价及其不确定性方面存在严重信息偏差，这些信息偏差则将严重影响患者个体化诊疗需求及医生临床决策的制定。因此，如何抹平这一信息偏差将是未来抗肿瘤药物书面信息文件书写及传达的重要方向。
1.Davis C, Wagner A K, Salcher-Konrad M, Scowcroft H, Mintzes B, Pokorny A M J et al. Communication of anticancer drug benefits and related uncertainties to patients and clinicians: document analysis of regulated information on prescription drugs in Europe BMJ 2023; 380 :e073711 doi:10.1136/bmj-2022-073711
2.Davis, C., et al., Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European Medicines Agency: retrospective cohort study of drug approvals 2009-13. BMJ, 2017. 359: p. j4530.
3.Weeks, J.C., et al., Patients' expectations about effects of chemotherapy for advanced cancer. N Engl J Med, 2012. 367(17): p. 1616-25.
4.Dickinson, R., et al., How much information about the benefits of medicines is included in patient leaflets in the European Union? - A survey. Int J Pharm Pract, 2017. 25(2): p. 147-158.
5.European Medicines Agency. Reflection Paper: EPAR Summary for the Public. https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/reflection-paper-european-public-assessment-report-summary-public_en.pdf
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