急性髓系白血病（AML）是成人中最常见的急性白血病。过去几十年来，随着强化诱导化疗和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的优化，年轻AML患者的生存率提高了近六倍，但这种效果在年龄较大、体质较差以及具有不良风险疾病特征的患者身上基本被削弱。而去甲基化药物联合维奈克拉的低强度诱导治疗方案的应用则大大改善了疗效，包括那些既往被认为预后不佳的患者。此外，针对AML驱动基因突变的靶向口服疗法已成为新的治疗选择。但是随着治疗方案的快速增多，新的问题也接踵而来，例如，如何进行合理的序贯治疗？如何选择联合治疗的时机和药物？以及对于那些达到缓解但无法进行allo-HSCT的患者，维持治疗是否有用？此外，对于某些AML亚型，如TP53突变的AML，尽管也取得了新的治疗进展，但其仍与不良预后相关，这些均强调了目前大量仍未被满足的临床需求。
基于此，宾夕法尼亚大学医院内科血液学/肿瘤科的研究团队近期于Journal of Hematology &Oncology杂志发表的一项综述中，讨论了AML分类和风险分层的最新进展，探讨临床实践中联合疗法的应用及其取代强化化疗的可能，并强调AML持续发展的临床研究领域。本文重点整理AML靶向治疗现状及新药进展。
研究背景
40多年来，以阿糖胞苷和蒽环类药物为基础的强化化疗方案（即“7+3”）一直是AML的标准疗法，但其耐受性在年龄较大和体质较差的患者中受到限制。虽然多年来强化化疗的优化和更好的支持治疗（supportive care）提高了AML患者的生存率，但这种获益主要局限于年轻患者和没有不良细胞遗传学风险的患者。此外，对于那些患有中度或不良风险疾病的患者来说，唯一潜在的治愈策略是allo-HSCT，但由于年龄、身体虚弱和合并证等因素，许多AML患者仍无法进行allo-HSCT。因此基于基因组分析的进展，对AML病理生物学的理解有所提高，人们对去强化诱导治疗产生了浓厚的兴趣，这也促使了多种新型药物和靶向治疗的获批。然而，随着过去5年中FDA对AML批准的新方案以及个性化基因组数据可用性的增加，重要的问题出现了：即如何最好地对AML患者进行个性化治疗,以及如何在靶向治疗的基础上引入造血干细胞移植(图1)。
图1. 2022年FDA批准的AML一线治疗方案
阿扎胞苷和维奈克拉:治疗地位上升
不适合强化化疗的AML患者
需要注意的是，虽然WHO、ICC和ELN的更新强调了AML分子发病机制的重要性，但还有其他的患者特征对预后和治疗有显著影响，如年龄和健康状况。美国NCCN指南根据年龄低于或高于60岁划分了不同的诱导治疗方案。然而，在临床实践中，当部分患者尽管年龄较大，但生理上却很健康时，这些传统的年龄界线值得重新考虑。历史上，非强化治疗包括使用单药阿扎胞苷（AZA）或地西他滨（DAC），中位OS仅为7.7~10.4个月。BCL-2抑制剂维奈克拉（VEN）与AZA或低剂量阿糖胞苷（LDAC）的联合使用改变了这一患者群体的标准治疗。
VIALE-A研究在老年患者（中位年龄76岁）中比较了AZA/VEN和AZA/安慰剂，观察到CR/CRi（分别为66.4%和28.3%）和中位OS（分别为14.7个月和9.6个月）均有所提高。值得注意的是，接受AZA/VEN治疗后达到CR/CRi和MRD阴性的患者，中位OS为34.2个月。同样，VIALE-C研究将中位年龄为76岁的患者随机分配接受LDAC/VEN或LDAC/安慰剂，结果显示CR/CRi率从13%提高到48%，同时在长期随访中也有生存获益。
最近，Pollyea等人的研究发现，接受AZA/VEN的60岁以上患者接受allo-HSCT治疗后，与推迟allo-HSCT治疗的患者相比，中位OS有所改善（未达到 vs. 17.2个月）。来自同一组的另一项回顾性研究比较了在AZA/VEN后接受allo-HSCT的患者与强化化疗的结果，发现12个月的无复发生存率（RFS）（73.2% vs. 66.1%）和OS（76.3% vs. 74.7%）没有显著差异。在该人群中，年龄不是死亡或复发的预测因素，但较高的造血细胞移植特异性疾病指数（HCT-CI）和allo-HSCT前MRD阳性与较差的预后有关。
继发性AML（sAML）
虽然sAML的发病率随着年龄的增长而增加，但sAML往往具有不良细胞遗传学风险和突变特征，通常与治疗耐药性有关。CPX-351在早期数据中显示了其对sAML有活性。一项Ⅲ期研究评估了CPX-351与“7+3”在60~75岁新诊断（ND）tAML、既往MDS或CML，或AML伴骨髓增生异常相关改变（AML-MRC）患者中的疗效，并观察到中位OS（9.56个月 vs 5.95个月）和CR/CRi率（47.7% vs 33.3%）的改善，也基于此，CPX-351已获FDA批准用于ND tAML或AML-MRC患者的治疗。值得一提的是，CPX-351的长期生存率可归因于更多的患者进行了allo-HSCT（34%的患者接受了allo-HSCT）。
在临床实践中，在一线治疗中接受AZA/VEN或CPX-351治疗的患者中有显著的重叠，尽管这两种治疗方案尚未进行直接比较。最近对接受AZA/VEN或CPX-351治疗的ND AML患者的真实世界数据分析发现，接受AZA/VEN的患者年龄更大（中位年龄分别为75岁和67岁）。尽管队列之间存在异质性，但所有患者的中位OS在AZA/VEN和CPX-351队列之间相似。此外，虽然较少的患者接受了AZA/VEN诱导的移植，但CPX-351与AZA/VEN的选择对中位OS没有显著影响。因此，虽然缺乏随机对照试验，但该研究在可能适合任一疗法的患者中提供了AZA/VEN和CPX-351之间的一些临床平衡。
存在高危突变的AML
随着下一代测序（NGS）技术的进步，AML分子驱动突变的检测已经得到改善。对几项里程碑式研究进行跟踪分析可以确定某些突变亚群，与强化化疗相比，这些亚群可能从AZA/VEN中获得更多益处，但其中最具挑战性的是TP53突变AML。最近的数据表明，与其他不良风险特征相比，TP53突变患者的预后更差，即使接受强化治疗，2年OS也只有12.8%。无论是否为新发疾病/sAML或原始细胞计数如何，TP53突变的存在都会带来类似的不良预后。然而，基于突变类型、涉及的结构域和VAF，TP53突变AML存在异质性；最近的一份报告发现，在TP53突变AML谱系中，没有p53蛋白表达异常、拷贝数完整、VAF低的患者的预后更好。尽管如此，即使在接受allo-HSCT的患者中，复发率也非常高，中位OS常被报告为移植后不到6个月。在VIALE-A研究中，与AZA/安慰剂（0%）相比，AZA/VEN对TP53突变患者的CR/CRi有了极大的改善（55.3%），尽管缓解持续时间（DOR）很短，中位OS仅为7.2个月。
值得注意的是，在没有TP53突变的患者中，与单独使用AZA（23%）相比，AZA/VEN的CR/CRi率为70%，同时还有持久缓解（ 8.51个月 vs18.4个月）和中位OS的改善（11.3个月 vs 23.4个月）。然而，尽管CR/CRi有所改善（AZA/VEN为41%，AZA为17%），但随着TP53突变的增加，DOR或OS的获益也随之消失。不幸的是，一些使用去甲基化药物（HMA）联合VEN的几项后续研究也显示了类似的结果。
与AZA/VEN相关的另外两个高危基因突变是ASXL1和RUNX1。来自携带ASXL1突变的同源白血病细胞的临床前数据表明，这种变异的基因纠正会减缓白血病细胞的生长并诱导分化。来自患者的具有ASXL1突变的CD34细胞也显示具有更高的BCL2表达和基因体甲基化，使它们分别对VEN和AZA更敏感。这些发现似乎具有临床相关性，因为在接受HMA/VEN治疗的R/R AML和MDS-EB2患者的回顾性研究中，观察到ASXL1突变的患者CR/CRi率有所提高。在后一项研究中，发现携带ASXL1突变的患者与不携带ASXL1突变（10.2个月）的患者相比，具有更好的中位OS（未达到）。然而，另外一项研究显示，ASXL1突变的患者中，与强化化疗相比，AZA/VEN的CR/CRi率并未提高。相反，可以观察到接受AZA/VEN治疗的RUNX1突变患者，与强化化疗相比，CR/CRi率有所提高。在接受AZA/VEN的老年RUNX1突变患者中也观察到了明显的生存获益。虽然是回顾性的，但这些数据表明HMA/VEN对RUNX1和ASXL1突变的患者更有利，并强调了突变检测在治疗策略中的重要性。
靶向联合治疗
在过去的5年中，已有多种针对携带IDH1[艾伏尼布(IVO)，olutasidenib(OLU)]、IDH2[恩西地平(ENA)]和FLT3[MIDO，吉瑞替尼(GILT)]突变的AML的靶向治疗获得批准（表1）。
表1.已发表的关于FDA批准和/或NCCN推荐的AML靶向治疗
IDH1和IDH2突变的AML
在一项1/2期研究中，携带IDH2R140或IDH2R172突变的R/R AML患者(平均年龄67岁)接受了ENA治疗。所有患者的中位OS为8.8个月，但在获得CR的患者中延长至22.9个月。虽然IDH2 VAF突变的减少并不是缓解所必需的，但随访数据表明IDH2突变型克隆的清除与100% CR相关。此外，NRAS或MAPK通路中的共突变被认为是导致治疗耐药的原因。在一项Ⅲ期随机研究中，IDH2突变R/R AML的老年患者被随机分配到ENA治疗组或常规治疗组；ENA组的患者的无事件生存期（EFS）增加了一倍，CR/CRi/CRp率和血液学环节都有明显改善。已证明DNMT3A共突变的存在与CR有关，并且没有观察到RAS信号通路共突变的有害作用；但是，≥4个共突变的存在显著降低了ORR（27.3%，而<4个共变为47.1%）。因此，尽管ENA只有FDA批准的IDH2突变的R/R AML标签，但NCCN指南建议考虑将一线ENA治疗用于60岁以上不适合强化缓解诱导的患者。
在一项Ⅰ期研究中，DiNardo等人评估了IVO在IDH1突变R/R AML中的应用。患者的中位年龄为67岁，CR/CRp率为30.4%，中位DOR为8.2个月。中位OS为8.8个月，CR/CRp患者的18个月OS率为50.1%。在这项研究的随访中，34例ND AML和IDH1突变的患者（中位年龄76.5岁）在一线接受IVO治疗。综合CR（CRc）率为42.4%，超过60%的患者在1年内保持CRc。基于这两项研究，使IVO在不符合标准化疗条件的伴有IDH1突变的R/R AML和伴有IDH1突变的ND AML患者中获得批准。
2022年12月1日，另一种IDH1抑制剂OLU，基于对IDH1突变R/R AML患者进行的1/2期试验获得了FDA批准用于R/R AML的治疗，这些患者对IDH1抑制剂不敏感。值得注意的是，CR/CRh率为35%。在达到CR/CRh的患者中，缓解似乎是持久的，中位DOR为25.9个月。
大多数IDH1/2突变已被证明对AZA/VEN的联合治疗非常敏感，其缓解率类似于或高于标准诱导治疗。因此，在不影响疗效的情况下，考虑在该患者群体中进行低强度治疗是合理的。在一项来自VIALE-A和1b期HMA/VEN研究的汇总分析中，IDH1/2突变的患者接受AZA/VEN治疗的CR/CRi率为79%，而AZA单独治疗的CR/CRi率为11%。中位DOR分别为29.5个月和9.5个月，中位OS分别为24.5个月和6.2个月。与IDH1相比，IDH2突变的CR/CRi和OS相对更好。
AZA/IVO联合治疗最近成为一种替代的非强化治疗选择。具有RTK通路突变（FLT3，KIT，NRAS，KRAS，PTPN11）和TP53突变的患者更有可能对AZA/IVO产生反应，随访数据表明，复发似乎优先发生在获得继发性高危突变的情况下，与IDH1无关。这项研究的发现促使最近FDA批准AZA/IVO用于IDH1突变的ND AML患者的一线治疗。
AZA/ENA联合治疗也已在R/R患者和伴有IDH2突变、不适合强化化疗的ND AML患者中进行了研究。在ND AML患者的2期分析中，患者被随机分配到AZA/ENA联合治疗或AZA单药治疗。患者中位年龄为75岁，AZA/ENA组的CR/CRi/CRp率为63%，而单药AZA组为30%。与AZA相比，AZA/ENA的ORR和CR都更持久。
对于IDH1/2突变的ND AML，AZA/IVO或AZA/ENA等疗法是否会优于AZA/VEN，仍然是一个主要问题。未来的研究方向将包括三联疗法，在一项针对初治和携带IDH1突变的R/R AML患者的探索性研究中，接受AZA/VEN/IVO的患者的CRc率为85~100%，具体取决于剂量强度。虽然这与单用IVO/VEN的CRc率为67~100%相类似，但使用三联疗法使MRD从双联疗法的25%提高到了86%。
FLT3突变型AML
FLT3抑制剂（FLT3i）可分为Ⅰ型和Ⅱ型抑制剂，它们分别对ITD和TKD突变或仅对ITD有活性。第一个获批用于AML的FLT3i是Ⅰ型星形孢菌素衍生抑制剂MIDO。更新的、选择性更强的FLT3i，即GILT（Ⅰ型）和quizartinib（QUIZ）（Ⅱ型），已被证明对R/R AML患者有良好的疗效。
RATIFY试验是一项随机、安慰剂对照的Ⅲ期试验，评估了≤60岁ND AML和FLT3突变（TKD或ITD）的成年患者在标准诱导化疗和高剂量阿糖胞苷（HiDAC）巩固治疗基础上联合MIDO的疗效。两组的CR率相似，但MIDO的中位EFS和OS明显改善（分别为8.2个月对3个月，74.7个月对25.6个月）。OS是持久的，MIDO组中有51.4%的患者存活了4年。
GILT是唯一经FDA批准用于FLT3突变的R/R AML的FLT3i。ADMIRAL研究是一项针对接受GILT或挽救性化疗的R/R AML和FLT3突变患者的Ⅲ期随机对照试验。结果显示，接受GILT的患者的中位OS为9.3个月，而接受挽救性化疗的患者为5.6个月。GILT组的CRc率为54.3%，中位DOR为11个月，挽救性化疗组的CRc率为24.8%。接受GILT治疗的FLT3-ITD和FLT3-TKD患者的中位OS分别为9.3个月和8个月。
鉴于低强度方案在AML中的应用越来越多，VIALE-A和1b期HMA/VEN研究的汇总数据显示，FLT3-ITD患者接受AZA/VEN的CR/CRi率为63%，中位OS为9.9个月；而FLT3-TKD患者的CR/CRi率为77%，中位OS为19.2个月。在同时存在FLT3-ITD和NPM1突变的患者中，AZA/VEN的CR/CRi率为70%，中位OS为9.1个月；FLT3-ITD和野生型NPM1的患者的中位OS为10.6个月。
一项针对VEN/GILT的1b期研究招募了FLT3野生型或FLT3突变型（剂量递增）和FLT3突变型（剂量扩大）R/R AML患者。患者的中位年龄为63岁，FLT3-ITD患者的CR/CRi/CRp率为43%，而FLT3-TKD患者的CR/CRi/CRp率为33%，FLT3i无效的患者的缓解率略好。所有FLT3突变患者的中位OS为10个月，不过与未接受allo-HSCT的患者（6.3月）相比，在VEN/GILT后接受allo-HSCT的患者（未达到）有明显改善。
此外，一项Ⅱ期试验评估了三联疗法（DAC/VEN/FLT3i）在老年ND FLT3突变型AML患者和所有R/R FLT3突变型AML成年患者中的应用。在ND AML中，CRc率为92%，通过PCR检测，反应者的MRD阴性率高达91%。在R/R型AML患者中，CRc率为63%。在14.5个月的中位随访中，ND患者的中位OS尚未达到（2年OS估计为80%）；R/R患者的中位OS为6.8个月。两组中约有三分之一的患者接受了allo-HSCT。
QUIZ是第二代Ⅰ型FLT3i，在R/R FLT3突变型AML中可获得明显的骨髓缓解，但在Ⅲ期QuANTUM-R研究中，与挽救性化疗相比，生存优势很小。在一线治疗中，3期QuANTUM-FIRST试验招募了75岁以下的ND AML和FLT3-ITD患者，在使用“7+3”诱导治疗的基础上，将他们随机分为QUIZ或安慰剂。达到CR/CRi的患者接受4个周期的HiDAC与QUIZ或安慰剂和/或allo-HSCT治疗，然后接受长达3年的QUIZ或安慰剂维持治疗。QUIZ和安慰剂组的CR/CRi率分别为71.6%和64.9%，DOR分别为38.6个月和12.4个月。QUIZ和安慰剂组的中位OS和RFS分别为31.9个月和15.1个月，以及39.3个月和13.6个月。
最后，另外一种新型Ⅰ型FLT3i是crenolanib（CREN）。最近报道了CREN与“7+3”联合治疗FLT突变型ND AML成年患者的长期数据。在HiDAC或allo-HSCT后，CREN维持治疗长达1年。患者的中位年龄为57岁。在几个亚组中，包括那些有FLT3-ITD突变或同时有FLT3/DNMT3A/NPM1突变的患者，CR/CRi率均超过80%。94%的可评估患者达到了MRD阴性的CR/CRi，50%的患者接受了allo-HSCT。中位随访时间为45个月，还没有达到中位OS。此外，转化研究发现，在完成试验性治疗的患者中，复发时没有发现FLT3突变克隆。
维持治疗和无治疗缓解的考虑
虽然AML诱导治疗的重点是在符合条件的患者中实现缓解并进行移植，而可耐受的口服疗法的出现突显了维持治疗的作用，特别是在复发风险较高的患者中，如移植前MRD阳性的患者。虽然索拉非尼（SORA）在一线治疗中疗效有限，但SORMAIN试验评估了FLT3-ITD患者在allo-HSCT后接受SORA维持治疗的疗效。研究人员注意到，与安慰剂相比，2年RFS和OS有了25~30%的绝对改善。
对于诱导治疗后获得缓解但不适合移植的患者，在缺乏FLT3-ITD的情况下，维持治疗的选择是有限的。QUAZAR AML-001研究对强化化疗后达到CR/CRi但不适合接受allo-HSCT的患者进行了随机分组，以接受口服阿扎胞苷（CC-486）维持治疗或安慰剂治疗。与安慰剂相比，接受CC-486的患者随机化后的中位OS更长（24.7个月 vs. 14.8个月），不过需要注意的是，只有14%的患者具有不良细胞遗传学风险。事实上，研究表明，在诱导治疗达到CR/CRi后进行皮下AZA维持治疗的老年患者，或在进行allo-HSCT后使用CC-486的具有不良细胞遗传学风险的患者中，均获得了无病生存（DFS），但无OS获益。根据一项Ⅱ期研究的初步数据，将VEN与AZA联合使用可能会改善这些结果，尤其是那些接受基于VEN诱导治疗的患者。
低强度维持疗法有多种选择，但问题是治疗是否需要无限期。一项回顾性研究报告了对65岁以上符合移植条件的患者停用HMA/VEN或LDAC/VEN的经验，这些患者在一线治疗中接受这两种组合至少12个月后达到了CRc。停止治疗的患者经历了45.8个月的无治疗缓解期（TFR），超过一半的患者在数据收集结束时仍处于缓解期。队列之间的RFS或OS没有明显差异。需要注意的是，患者是经过严格筛选的；绝大多数患者在停药时达到了真正的CR，MRD呈阴性。此外，在持续无治疗缓解的患者中，86%的患者之前有NPM1或IDH2突变，停药时MRD为阴性。因此，在这一特定人群中，MRD阴性可能是中止治疗的合理决定因素，但仍需要进行相关前瞻性研究来评估这一假设。
研究性药物和未来方向
上述研究强调在AML的治疗决策中要采取越来越细微的方法，因为分子数据如突变类型（即FLT3-ITD与FLT3-TKD）和共突变模式（即IDH1/2与DNMT3A或RTK通路突变）有重要的预后和治疗意义。尽管TP53突变的髓系肿瘤仍然是未被满足的最大临床需求之一，但令人鼓舞的是，详细的机制研究可能为开发进一步的靶向治疗打开大门。此外，随着基因组数据被用于AML患者的常规治疗中，更大规模的基于人群的研究将有望改善治疗的个性化。以下为目前AML领域主要的研究性药物（图2，表2），重点是那些处于后期临床开发的药物。
图2. AML处于后期临床开发中的新型靶向治疗机制
表2. AML和/或MDS临床开发中的研究性药物
p53的重新激活
Eprenetapopt（APR-246）是一种小分子抑制剂，目前有两项Ⅱ期研究正在评估该药与AZA联合应用于TP53突变的MDS和AML。在这些研究中，MDS患者的CR率为47~50%，缓解持久。然而，在AML患者中，CR率只有17%。值得注意的是，这两项研究中达到缓解的患者的TP53 VAF都有明显下降。MDS患者的中位OS为10.8~12.1个月，AML患者为13.9个月。值得注意的毒副作用是发热性中性粒细胞减少症和神经系统毒性。最近报告了一项Ⅱ期研究的最新数据，该研究评估了eprenetapopt/AZA作为TP53突变MDS和AML患者的allo-HSCT后维持治疗。患者接受了中位7个周期的治疗，中位数RFS为12.5个月，中位数OS为20.6个月。从第一次用药开始，没有记录到30天内的死亡病例。
CD47——"别吃我 "信号
CD47是一种重度糖基化的细胞表面蛋白，几乎被体内所有细胞表达，包括那些不表达整合素的细胞，如红细胞。它在健康细胞中提供抗吞噬信号，但在AML中被发现是一个不利的预后因素，因为与非白血病干细胞相比，它在白血病干细胞上过度表达；临床前小鼠模型表明，用单克隆抗体阻断CD47能够吞噬白血病干细胞，防止体内移植。这些发现促使了一种被称为Magrolimab的人源化抗CD47抗体的开发。一项1b期研究探讨了magrolimab联合AZA对初治的中高危MDS和不适合强化化疗的AML患者的耐受性。27%的患者携带TP53突变。常见的不良事件包括贫血、中性粒细胞减少、血小板减少和输液反应。在输血依赖的MDS和AML患者中，58%和64%能够实现输血独立；此外，AML患者的CR/CRi率为56%。在MDS、AML或TP53突变AML亚群中，中位DOR未达到。
一项评估magrolimab/AZA/VEN联合治疗的1b/2期研究的初步数据显示，有或没有TP53突变的ND AML患者的CR/CRi率分别为63%和86%，1年OS率分别为53%和83%。在R/R AML患者中，中位OS只有7.4个月。鉴于这些发现，特别是在极高危TP53突变AML组中启动了3项Ⅲ期试验，在初治中高危MDS患者中比较magrolimab/AZA与AZA（NCT04313881），在初治TP53突变AML患者中比较magrolimab/AZA、AZA/VEN或强化化疗治疗（NCT04778397），以及在不适合标准强化化疗的初治AML患者中，对比magrolimab/AZA/VEN与AZA/VEN的疗效（NCT05079230）。
menin抑制
几种亚型的AML都有HOXA/B簇基因和MEIS1的过度表达，它们是造血干细胞自我更新和分化的关键调节因子。随着组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2A（KMT2A或MLL）和/或NPM1突变的改变可导致这些关键调节因子的失调。KMT2A作为组蛋白甲基转移酶复合物的一部分与menin结合，当其参与致癌融合时，可能导致白血病促进基因的异常反式激活。虽然机制尚不清楚，但NPM1突变的细胞质定位与KMT2A驱动的AML相似的表型和遗传特征相关。因此，一些临床前模型研究了menin抑制在这些AML亚型中的作用及疗效。这促使了在具有KMT2A重排或NPM1突变的R/R AML患者中使用menin-MLL抑制剂KO-539或menin抑制剂SNDX-5613的多项1/2期研究的开展(NCT04065399;NCT05326516;NCT05406817;NCT05360160;NCT03013998)。其中，NCT04067336和NCT04065399的早期数据表明，接受KO-539或SNDX-5613治疗并获得缓解的患者的CR/CRh率（25~30%）和MRD阴性率（75~78%）相似。但值得注意的是，KO-539的活性似乎主要限于NPM1突变的AML患者，在这些患者中没有观察到分化综合征。
临床开发中的其他疗法
ALICE研究正在评估iadademstat（一种赖氨酸特异性去甲基酶1抑制剂）与AZA联合用于不适合强化化疗的AML患者的一线治疗。初步数据显示，缓解患者的CR/CRi率为64%，中位OS延长至14.3个月。令人震惊的是，75%携带TP53突变的患者有反应。
在AML的治疗中引入免疫疗法和细胞疗法的进展也引起了相当大的兴趣。然而，到目前为止，这些药物的早期研究结果并不理想。Flotetuzumab是一种针对CD123和CD3的双亲和力重靶向抗体。一项1/2期研究报告称，Flotetuzumab在R/R AML患者中可达到30%的CR/CRh/CRi率，12个月的OS为75%，最近的数据表明，在儿童和青少年/青年患者中也有类似结果。大多数获益于Flotetuzumab的患者是原发难治性获或携带TP53突变的患者，与非TP53突变AML相比，这与独特的免疫微环境有关。
一项正在进行的1b/2期研究也正在评估pivekimab sunirine（IMGN632，一种CD123靶向的抗体药物结合物）与AZA/VEN的联合治疗。据报道，接受该疗法治疗的R/R AML患者的CRc率为31%，与AZA/VEN相比，还有最低限度的骨髓抑制。
关于检查点抑制，未公布的REMAIN试验结果没有证明对不符合allo-HSCT条件的CR/CRi患者使用纳武利尤单抗维持治疗有PFS或OS获益。尽管如此，免疫失调在AML中是很重要的，尽管目前还不清楚如何有效地针对肿瘤微环境，或者哪些因素可以用来预测对基于免疫疗法的反应。
研究结论
AML是一种非常复杂的异质性疾病，这一点从更新的WHO和ICC分类系统中的基因和细胞遗传学限定因素的扩展可以看出（图3）。虽然AML的预后在近十年来得到了持续改善，但要继续保持这种上升趋势，还需要对患者和肿瘤的特征有一个精确的了解。对于选择接受强化化疗和/或allo-HSCT的患者尤其如此，因为一个标准化的、经过验证的生理年龄或体质指标将极大地提高个性化治疗和设计更能代表实际患者群体的临床试验的能力。然而，现在也有一些低强度的疗法被批准或正在积极地开发中。也许，最具变革性的是AZA/VEN的联合疗法，它在许多情况下已经取代了传统的细胞毒性化疗。不幸的是，接受HMA/VEN治疗的患者疗效不佳，尤其是那些RAS通路突变或TP53突变的患者，因此，开发更多的临床治疗方案至关重要。此外，一些研究小组将报告在ND和R/R AML患者中将VEN引入到诱导化疗方案的试验数据，以回答进一步强化治疗是否能带来获益的问题。
图3. WHO/ICC MDS定义的AML遗传改变的更新
正在进入一个特别的精准肿瘤学时代，可以利用分子信息数据，根据疾病的病理特征来调整治疗。然而，尽管IDH1/2和FLT3突变患者的治疗选择日益增多，但其他高危AML患者，如TP53突变AML，治疗进展仍然缓慢。幸运的是，共突变负荷和MRD分析等数据的利用，有望让临床工作者更好地界定复发风险最高的患者以及可能从早期复发干预中获益的患者。但仍有以下几个问题需要特别注意：与序贯疗法相比，联合疗法诱导更深层次的分子缓解是否会改善预后？如何将与新型药物联合疗法相关的毒性降至最低？以及临床上是否能依据MRD阴性来中止治疗？
Rahul S. Bhansali, Keith W. Pratz & Catherine Lai; Recent advances in targeted therapies in acute myeloid leukemia; Journal of Hematology & Oncology (2023) 16:29; https://doi.org/10.1186/s13045-023-01424-6.
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