2023年4月15-21日是第29个全国肿瘤防治宣传周。今年宣传周主题是“癌症防治 全面行动——全人群 全周期 全社会”。
结直肠癌（CRC）筛查可有效降低与CRC相关的死亡率，目前的筛查方法包括基于内镜和生物标志物的方法。近期，亚太胃肠病学协会（APAGE）和亚太消化道内镜学会（APSDE）联合制定了非侵入性生物标志物在结直肠肿瘤诊断中的应用的临床实践指南，旨在帮助全球尤其是亚太地区临床医生利用非侵入性生物标志物进行CRC筛查。该指南通过对678篇文献的系统回顾，就使用粪便免疫化学检测（FIT）、基于粪便的肿瘤生物标志物或微生物生物标志物，以及基于血液的肿瘤生物标志物检测CRC和腺瘤，提出了基于证据的32条共识陈述。
结直肠癌（CRC）是全球第三大最常见的癌症，2020年新发病例超过190万，死亡病例超过100万。未来几十年，CRC的发病率和死亡率预计将上升，尤其在亚太地区/国家最为突出。根据GLOBOCAN 2020数据估计，CRC新发病例总数将从2020年的103万例上升至2040年的176万例，其中亚洲国家将大幅增加。随着疾病发病率和癌症意识的提高，对CRC筛查的需求预计将进一步增加，亚太地区将是CRC筛查市场增长最大的地区。
目前常见的CRC筛查方法包括粪便隐血试验（FOBT）、粪便免疫化学检测（FIT）、乙状结肠镜和结肠镜检查（表1），新型非侵入性筛查方法如肿瘤DNA和微生物标志物不断发展。
表1 临床可用的非侵入性CRC筛查方法的比较
世界上大多数以人群为基础的项目已将FIT和结肠镜作为主要筛查方法，研究支持它们在降低CRC死亡率和成本效益方面的作用。虽然FIT优于愈创木脂FOBT（gFOBT），但FIT在检测CRC方面的灵敏度不高（约0.8），尤其是对于早期CRC，且检测晚期结直肠肿瘤（ACN）的灵敏度较低（<0.5），假阴性率高。西方国家的指南推荐将结肠镜检查作为主要筛查工具，某些情况下也可作为一线筛查方法。然而，最新的亚太共识不建议在资源有限的国家将结肠镜检查作为一线筛查方法。尽管结肠镜下病理检查被认为是确诊CRC的金标准，但它具有侵入性、费用高，需要严格的肠道清洁准备，对内镜医师有较高要求。此外，研究表明，由于恐惧和各种感知因素，很大比例的筛查受检者不愿接受结肠镜检查。西方国家的CRC发病率和死亡率呈稳步下降趋势，主要原因是危险因素的改变、筛查和结肠镜切除癌前息肉。
使用同时检测CRC及癌前病变的非侵入性筛查方法，可能进一步对适合结肠镜检查的患者进行危险分层，提高依从性，并进一步降低CRC相关死亡率。本指南旨在为非侵入性生物标志物在CRC筛查中的应用提供循证指导。表2为证据质量和推荐类别。
表2 证据质量和推荐类别
目标筛查人群
【陈述1】考虑非侵入性生物标志物的目标人群包括通过风险评分确定的晚期结直肠肿瘤平均风险人群，他们希望了解自己患腺瘤和CRC的风险。
（共识度：A=46.7%，B=46.7%，C=0%，D=0%，E=6.7%。）（证据质量：III；推荐类别：C。）
【陈述2】考虑非侵入性生物标志物的目标人群包括不愿意接受结肠镜检查的晚期结直肠肿瘤高危人群。
（共识度：A=66.7%，B=20.0%，C=6.7%，D=0%，E=6.7%。）（证据质量：III；推荐类别：C。）
使用非侵入性生物标志物的推荐意见
【陈述3】只有当检测结果为阳性的受检者了解并愿意及时接受高质量的结肠镜检查，以及检测结果为阴性的受检者在适当的时间间隔内接受后续检查，非侵入性CRC筛查项目才能成功。
（共识度：A=93.3%，B=6.7%，C=0%，D=0%，E=0%。）（证据质量：III；推荐类别：C。）
【陈述4】建立客观的衡量标准/指标，持续监测筛查项目的质量、依从性和反应能力，以便调整操作，以达到最高的依从性并获得更好的患者结局。
（共识度：A=93.3%，B=6.7%，C=0%，D=0%，E=0%。）（证据质量：III；推荐类别：C。）
【陈述5】非侵入性生物标志物检测的关键指标包括受检者的依从性、准时报告检测结果、及时安排并完成检测阳性受检者的后续结肠镜检查，以及严格的系统以确保未来CRC筛查的间隔时间符合要求。
（共识度：A=73.3%，B=20.0%，C=6.7%，D=0%，E=0%。）（证据质量：III；推荐类别：C。）
【陈述6】非侵入性CRC筛查项目应评估选择非侵入性检测的受检者是否合适。
（共识度：A=73.3%，B=20.0%，C=6.7%，D=0%，E=0%。）（证据质量：III；推荐类别：C。）
【陈述7】及时通知受检者检测结果非常重要，建议在完成筛查测试后的2周内，与所有受检者联系并告知检测结果。
（共识度：A=60.0%，B=33.3%，C=6.7%，D=0%，E=0%。）（证据质量：III；推荐类别：C。）
【陈述8】应告知检测结果为阴性的受检者未来筛查的适当间隔时间和方式。所有检测结果为阳性的受检者应接受结肠镜检查。
（共识度：A=86.7%，B=13.3%，C=0%，D=0%，E=0%。）（证据质量：III；推荐类别：C。）
【陈述9】应至少为80%的检测结果阳性患者提供在3个月内进行结肠镜检查的日期，100%的患者应在6个月内完成结肠镜检查。实现最佳患者结局的关键要求是完成结肠镜检查。
（共识度：A=73.3%，B=20.0%，C=13.3%，D=0%，E=0%。）（证据质量：III；推荐类别：C。）
使用粪便免疫化学检测（FIT）的推荐意见
【陈述10】在资源有限的国家，FIT是基于人群的CRC筛查项目的主要检测方法。
（共识度：A=80%，B=20%，C=0%，D=0%，E=0%。）（证据质量：I；推荐类别：A。）
【陈述11】不推荐使用FIT筛查晚期或非晚期腺瘤，因为其诊断准确性有限。
（共识度：A=46.7%，B=33.3%，C=13.3%，D=0%，E=6.7%。）（证据质量：II-2；推荐类别：A。）
【陈述12】针对男性、有CRC家族史、吸烟和使用阿司匹林或非甾体类抗炎药的受检者，应谨慎解读FIT结果。
（共识度：A=53.3%，B=33.3%，C=6.7%，D=0%，E=6.7%。）（证据质量：II-2；推荐类别：B。）
【陈述13(a)】不推荐在缺铁性贫血患者中使用FIT。
【陈述13(b)】在急性腹泻发作期间应避免使用FIT。
（共识度：A=66.7%，B=20%，C=6.7%，D=0%，E=6.7%。）（证据质量：II-2；推荐类别：B。）
基于血液的生物标志物的推荐意见
【陈述14】目前有关mSEPT9用于检测CRC/腺瘤的数据基于模拟模型，需要更大规模的研究来支持其临床应用。
（共识度：A=58%，B=33%，C=8%，D=0%，E=0%。）（证据质量：III；推荐类别：C。）
【陈述15】血浆microRNA（miRNA）有潜力作为一种用于CRC初筛的主要检测方法。
（共识度：A=33.3%，B=46.7%，C=13.3%，D=0%，E=6.7%。）（证据质量：II-2；推荐类别：A。）
【陈述16】目前缺乏足够的证据支持使用血浆蛋白生物标志物进行CRC筛查。
（共识度：A=73.3%，B=20.0%，C=6.7%，D=0%，E=0%。）（证据质量：III；推荐类别：C）。
【陈述17】循环肿瘤DNA（ctDNA）有潜力预测CRC的预后。
（共识度：A=46.7%，B=33.3%，C=6.7%，D=6.7%，E=6.7%。）（证据质量：II-2；推荐类别：A。）
【陈述18】与单一生物标志物相比，使用血浆生物标志物组合对CRC检测具有更高的鉴别性能。
（共识度：A=80%，B=13.3%，C=0%，D=6.7%，E=0%。）（证据质量：II-2；推荐类别：A。）
【陈述19】有必要在未来的研究中探讨基于血液的肿瘤生物标志物在检测结直肠腺瘤和早期CRC方面的成本效益。
（共识度：A=80%，B=20%，C=0%，D=0%，E=0%。）（证据质量：III；推荐类别：C。）
【陈述20】联合使用基于粪便和血液的肿瘤生物标志物可以提高CRC诊断的敏感性。
（共识度：A=60%，B=33.3%，C=0%，D=0%，E=6.7%。）（证据质量：II-2；推荐类别：A。）
使用基于粪便的肿瘤生物标志物的推荐意见
【陈述21】基于粪便的肿瘤生物标志物是CRC潜在的非侵入性筛查方法。
（共识度：A=50%，B=42%，C=8%，D=0%，E=0%。）（证据质量：II-2；推荐类别：B。）
【陈述22】对于筛查时多靶点粪便DNA（mt-sDNA）检测呈阳性、结肠镜检查结果为阴性且无症状的受检者，无需对上消化道进行评估，因为其发病风险比并不比mt-sDNA阴性和结肠镜检查阴性者高。
（共识度：A=53.3%，B=40.0%，C=0%，D=6.7%，E=0%。）（证据质量：II-2；推荐类别：B。）
【陈述23】临床医师应认识到，随着时间的推移，基于粪便的生物标志物不合规是筛查接受度的主要障碍之一。
（共识度：A=73.3%，B=20.0%，C=6.7%，D=0%，E=0%。）（证据质量：III；推荐类别：B。）
【陈述24】不建议使用基于粪便的肿瘤标志物来检测腺瘤性息肉。
（共识度：A=73.3%，B=26.7%，C=0%，D=0%，E=0%。）（证据质量：II-2；推荐类别：A。）
【陈述25】与基于血液的肿瘤生物标志物相似，在CRC筛查中，使用粪便生物标志物组合可以提供比单一生物标志物更高的鉴别能力。
（共识度：A=86.7%，B=6.7%，C=0%，D=0%，E=6.7%。）（证据质量：II-2；推荐类别：A。）
【陈述26】应进一步研究，评估基于粪便的肿瘤生物标志物在检测结直肠腺瘤和早期CRC方面的成本效益。
（共识度：A=93.3%，B=6.7%，C=0%，D=0%，E=0%。）（证据质量：III；推荐类别：C。）
使用基于粪便的微生物生物标志物的推荐意见
【陈述27】基于粪便的微生物标志物对检测CRC和腺瘤性息肉敏感。
（共识度：A=35.7%，B=57.1%，C=7.1%，D=0%，E=0%。）（证据质量：II-2；推荐类别：A。）
【陈述28】对基于粪便的微生物标志物的低依从性可能会对筛查项目带来挑战。
（共识度：A=71.4%，B=14.3%，C=7.1%，D=0%，E=7.1%。）（证据质量：III；推荐类别：C）。
【陈述29】微生物组合，如具核梭杆菌、Lachnoclostridium基因标记物（m3）和梭菌hathewayi组合，具有筛查晚期结直肠肿瘤的潜力。
（共识度：A=67%，B=33%，C=0%，D=0%，E=0%。）（证据质量：II-2；推荐类别：A。）
【陈述30】微生物组合，如具有核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、Lachnoclostridium基因标记物（m3）和哈氏梭菌（Clostridium hathewayi），在检测息肉切除术后复发进展性结直肠肿瘤方面具有潜力。
（共识度：A=58%，B=42%，C=0%，D=0%，E=0%。）（证据质量：II-2；推荐类别：B。）
使用非侵入性生物标志物的未来方向
【陈述31】调节肠道微生物有可能影响 CRC 发生风险。
（共识度：A=62%，B=31%，C=8%，D=0%，E=0%。）（证据质量：I；推荐类别：B。）
【陈述32】基于粪便的微生物标志物有可能预测CRC患者对免疫治疗和化疗的反应。
（共识度：A=92%，B=8%，C=0%，D=0%，E=0%。）（证据质量：II-2；推荐类别：B。）
结语
由于CRC是全球癌症死亡的主要原因之一，因此迫切需要提高筛查率，从而早期发现侵袭性较小的肿瘤，以提高生存率。新的CRC筛查策略使用更精确、非侵入性的方法，更便利患者，有可能提高筛查率。
大多数CRC发生风险处于平均水平者更愿意接受基于粪便的CRC筛查，而非结肠镜检查。在知情的情况下，选择不同的CRC筛查方法的受检者更有可能坚持接受筛查项目。应制定非侵入性筛查项目的质量指标，定期评估执行情况，并每5~10年更新一次实践指南。建立相关制度以实现最佳的筛查方案，并确保及时进行结肠镜检查，以完成非侵入性筛查试验阳性患者的筛查谱。
新一代粪便DNA和微生物生物标志物检测是非常重要的进展，未来随着这些检测方法的优化，特别是对腺瘤的检测，其灵敏度的增强可能会进一步提高非侵入性生物标志物与其他筛查方法的效果。这些检测方法未来可能会在风险分层和筛查间期中使用，随着敏感度和特异度的提高，未来还可能会涉及对CRC和腺瘤的监测，但需要在临床试验中加以验证。归根结底，最有效的检测方法是被目标筛查人群所接受的方法。
Chan FKL, et al. Joint Asian Pacific Association of Gastroenterology (APAGE)-Asian Pacific Society of Digestive Endoscopy (APSDE) clinical practice guidelines on the use of non-invasive biomarkers for diagnosis of colorectal neoplasia. Gut. 2023 Apr 5:gutjnl-2023-329429.
排版编辑：肿瘤资讯-Marie
苏公网安备 32059002004080号
