2023年3月13日，Nature旗下子刊Nature Reviews Clinical Oncology发表由意大利都灵坎迪奥洛癌症研究所（Candiolo Cancer Institute-IRCCS）Dr.Federica Di Nicolantonio①、意大利米兰AIRC分子肿瘤学研究所（IFOM ETS）Dr.Alberto Bardelli②共同担任通讯作者及第一作者，题为“Precision oncology for KRASG12C-mutant colorectal cancer”的资讯文章；针对KRYSTAL-1的最新结果及KRASG12C突变型结直肠癌精准治疗现状进行了深刻解读。
通讯作者邮箱：①federica.dinicolantonio@unito.it；②alberto.bardelli@unito.it
相较于NSCLC，CRC的KRAS抑制发展相对滞后
2022年，全球结直肠癌（CRC）新确诊病例预计超过190万1，其中，RAS突变型CRC约占所有CRC的45%2。
当前，RAS突变型mCRC的一线及二线治疗方案包括氟尿嘧啶联合奥沙利铂/伊立替康化疗方案，联合或不联合抗血管生成剂；RAS突变型转移性结直肠癌（mCRC）的三线及以上治疗方案大都未实现具有统计学意义的客观缓解率改善。迄今为止，尚无针对RAS突变型mCRC的靶向治疗方案获批，究其原因是mCRC对于抗EGFR治疗容易产生耐药性。
近几十年来，研究者针对RAS突变型实体瘤的治疗探索以失败告终。研究发现，RAS是肿瘤中最常见的突变基因之一，KRAS亚型是RAS的3个亚型中最频繁产生突变的亚型，KRAS基因突变约占所有肿瘤突变的30%。KRAS蛋白序列的第12个氨基酸甘氨酸（G）被半胱氨酸（C）取代，即发生G12C突变3-4。
针对突变位的半胱氨酸残基进行抑制，KRASG12C共价抑制剂的开发打破“KRAS不可成药的神话”。然而，KRASG12C抑制剂在mCRC的开发和进展较非小细胞肺癌（NSCLC）相对滞后。
根据全球数据，携带KRASG12C突变的mCRC占所有mCRC的2.5-3.5%，每年新诊断的KRASG12C突型mCRC约为5万例。真实世界研究显示，携带KRASG12C突变的mCRC患者较未携带KRASG12C突变的mCRC患者预后较差。
Scott Kopetz等人于2015年发表于Journal of Clinical Oncology的Ⅱ期试验结果显示，尽管BRAF抑制剂在黑色素瘤患者中具有较强的抗肿瘤活性，其客观缓解率超过50%；但转移性BRAF突变结直肠癌患者接受该类治疗后，客观缓解率仅为5%5。
一项体外试验曾揭示这一疗效差异的分子机制6。在mCRC中，BRAF蛋白的靶向通路抑制通过快速反馈激活EGFR或其他酪氨酸激酶受体导致RAS-MAPK信号通路的重新激活，即为初代获得性耐药机制之一；而在黑色素瘤中，癌细胞仅表达低水平的EGFR，故不受上述反馈激活的影响。
KRASG12C与BRAF类似，在一项临床前研究中7，研究者发现，同时靶向抑制KRASG12C和EGFR可观察到显著和持续的MAPK通路抑制及抗肿瘤增殖活性，然而，单独靶向抑制KRASG12C和EGFR任一靶点均不能观察到这种抗肿瘤活性。
KRYSTAL-1或为KRAS及EGFR双重抑制提供经典范例
2023年1月份，Rona Yaeger等人于The New England Journal of Medicine全文发表KRYSTAL-1试验结果。KRYSTAL-1是一项Ⅰ/Ⅱ期、开放标签、非随机对照试验，既往接受过大量预治疗的KRASG12C突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者接受突变型KRASG12C蛋白小分子抑制剂单药治疗（600mg，bid；单药治疗组）或同剂量KRASG12C蛋白小分子抑制剂联合西妥昔单抗（静注；QW，首剂量400mg/m2,随后250mg/m2或Q2W，剂量500mg/m2；联合治疗组）。主要终点为客观缓解率（完全/部分缓解）和安全性。
在中位随访20.1个月后，单药治疗组（43例）的客观缓解率为19%，中位缓解持续时间为4.3个月，中位无进展生存期为5.6个月；联合治疗组（28例）的客观缓解率为46%，中位缓解持续时间为7.6个月，中位无进展生存期为6.9个月。
在安全性方面，单药治疗组、联合治疗组的3-4级治疗相关不良事件发生率分别为34%、16%。单药治疗组的不良事件与先前在NSCLC中的不良事件类似，联合治疗组添加EGFR单抗后，KRASG12C抑制剂相关安全性并未发生实质性变化，但出现EGFR抑制剂相关的典型不良事件，如皮肤毒性、低镁血症和输注反应。腹泻、恶心、呕吐、疲劳、血清肌酐酶升高、QT间期延长等不良反应在两个治疗组出现的频率类似。未报告5级治疗相关不良事件和治疗相关死亡。
由此可见，无论是单药治疗组还是联合治疗组，其治疗均具有抗肿瘤活性，其中，联合治疗组的中位缓解持续时间超过6个月8。Federica等人认为，若该方案的疗效在后期试验中得以验证，则EGFR与KRASG12C的双重抑制将为结直肠癌的精准治疗提供经典示范。
“狂欢”后的冷静思考
尽管KRYSTAL-1试验结果鼓舞人心，但Federica等人表示当前仍有待解决的问题。
首先，探索性分析结果表明，研究者未观察到TP53、PIK3CA等分子状态与客观缓解率之间的相关性，也未报道其他潜在的预测性生物标志物数据。未来KRYSTAL-1试验结果的相关分析或可从肿瘤亚型、患者特征着手，包括原发肿瘤部位、甲基组学/转录组学特征、免疫评分、代谢组学特征、微生物菌群等。
其次，靶向治疗的肿瘤缓解往往不持久。既往，KRASG12C抑制剂联合EGFR抑制剂治疗KRASG12C突变型mCRC患者中位PFS均未超过7.0个月。与其他靶向药物类似，KRASG12C抑制剂单药治疗的获得性耐药性接踵而至，这些耐药机制包括：RAS/BRAF/MEK获得性突变、KRASG12C等位基因扩增、受体酪氨酸激酶激活等。
近期的一项研究结果显示9，在少数KRASG12C抑制剂联合西妥昔单抗（8例）或帕尼单抗（4例）耐药的mCRC患者的循环游离DNA（cfDNA）中同样检测出与上述耐药突变。
Ⅲ期KRYSTAL-10试验（NCTO4793958）旨在使用KRASG12C抑制剂联合EGFR单抗向KRASG12C突变型mCRC患者的二线标准化疗“宣战”。而CodeBreak300试验（NCTO5198934）则进一步在化疗可行的KRASG12C突变型mCRC患者中对比KRASG12C抑制剂联合EGFR单抗vs.研究者选择的方案（曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼）的疗效和安全性。
目前，多项研究正在探究KRASG12C抑制剂联合SHP2抑制剂的MAPK通路激活状态，从而评估其疗效及耐药性（NCTO4330664，NCTO4418661，NCT04449874，NCTO4699188，NCTO4720976，NCTO5288205，NCTO5480865）。
在临床前模型中（NCT03600883，NCT03785249，NCT04699188，NCT04956640），KRASG12C抑制剂已被证实可诱导免疫源性细胞死亡，从而产生免疫介导的抗肿瘤活性，这表明KRASG12C抑制剂与免疫检查点抑制剂具有协同作用，为两者的联合提供了理论依据。
在未来，相信会有更多概念确证性试验为KRASG12C突变型mCRC这类人群的最佳联合策略及治疗顺序提供强有力的转化医学证据。
总而言之，尽管KRYSTAL-1带来了具有潜力的临床结局，推动了mCRC精准治疗领域的进展，但Federica等人认为，靶向治疗的成果（EGFR、HER-2、BRAF、KRAS等靶点抑制）仍是渐进性的，目前为止，尚未对mCRC患者的治疗产生变革性影响10。
1.https://gco.iarc.fr/today/home
2.https://www.cbioportal.org/
3.贾淑密,高永鑫,崔华清.KRASG12C小分子抑制剂的研究进展[J].中国药物化学杂志,2021,31(08):605-617.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2021.08.006.
4.首款加速批准KRAS抑制剂Lumakras获批上市[J].中国肿瘤临床与康复,2021,28(11):1405.
5. Kopetz S, Desai J, Chan E, et al. Phase II Pilot Study of Vemurafenib in Patients With Metastatic BRAF-Mutated Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2015 Dec 1;33(34):4032-8. doi: 10.1200/JCO.2015.63.2497. Epub 2015 Oct 12. PMID: 26460303; PMCID: PMC4669589.
6．Prahallad A, Sun C, Huang S, et al. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature. 2012 Jan 26;483(7387):100-3. doi: 10.1038/nature10868. PMID: 22281684.
7. Amodio V, Yaeger R, Arcella P,et al. EGFR Blockade Reverts Resistance to KRASG12C Inhibition in Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2020 Aug;10(8):1129-1139. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0187. Epub 2020 May 19. PMID: 32430388; PMCID: PMC7416460.
8. Yaeger R, Weiss J, Pelster MS, et al. Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):44-54. doi: 10.1056/NEJMoa2212419. Epub 2022 Dec 21. PMID: 36546659; PMCID: PMC9908297.
9. Yaeger R, Mezzadra R, Sinopoli J, et al. Molecular Characterization of Acquired Resistance to KRASG12C-EGFR Inhibition in Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2023 Jan 9;13(1):41-55. doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-0405. PMID: 36355783; PMCID: PMC9827113.
10. Di Nicolantonio, F., Bardelli, A. Precision oncology for KRASG12C-mutant colorectal cancer. Nat Rev Clin Oncol (2023). https://doi.org/10.1038/s41571-023-00748-z
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