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【2023 ELCC】曲径通幽，MHC Ⅱ类激动剂（可溶性LAG-3）+K药克服免疫耐药，21个月OS率达39%

2023年04月10日

编译：MJ

2023年欧洲肺癌大会（ELCC）已于3月29日~4月1日在丹麦哥本哈根顺利召开。免疫耐药一直是临床重点关注的问题，本次大会上，阿替利珠单抗+卡博替尼对比多西他赛单药未显著改善免疫治疗（IO）和化疗经治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期（OS），令人惋惜。但在Mini Oral环节，另一项TACTI-002研究最终数据令人鼓舞，可溶性LAG-3蛋白Eftilagimod Alpha+帕博利珠单抗二线治疗PD-1/L1抑制剂耐药的转移性NSCLC（摘要号11MO），中位OS达9.9个月，21个月OS率达39%。在克服免疫耐药的道路上，曲径通幽处，前方必有佳境！

研究设计

Eftilagimod Alpha（Efti）是一种可溶性LAG-3蛋白，通过靶向主要组织相容性复合体Ⅱ（MHC Ⅱ）分子亚群，介导抗原提呈细胞（APC）和后续的CD8 T细胞活化。与抗LAG-3不同的是，Efti是一种MHC Ⅱ类激动剂，而不是LAG-3拮抗剂。应用Efti激活APC和后续的T细胞募集或可逆转PD-1/L1耐药。

本次报道TACTI-002研究Efti（30mg Q2W 8个周期随后Q3W治疗至1年）+帕博利珠单抗（200mg Q3W治疗至2年）二线治疗PD-1/L1耐药的转移性NSCLC（B部分）的更新结果。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、OS、安全性和耐受性、PK/PD和探索性生物标志物。PD-L1 TPS应用IHC 22C3检测。

图. TACTI-002研究设计

研究结果

截至2022年12月31日，B部分共入组36例患者，鳞癌和非鳞癌患者分别为19.4%和77.8%；75%的患者为PD-L1低表达或阴性，其中36.1%为PD-L1 TPS＜1%，38.9%为PD-L1 TPS 1%~49%；66.7%的患者既往接受PD-1/L1抑制剂+化疗作为一线治疗；69.4%的患者为继发耐药。

表. 患者基线特征

疗效

意向治疗人群的ORR为8.3%，疾病控制率（DCR）为33.3%；中位OS为9.9个月，21个月OS率为39%；中位PFS为2.1个月，6个月PFS率为25%。

图. 疗效

探索性分析

所有3例应答患者获得治疗18个月以上的持久疗效。根据PD-L1表达状态和原发/继发免疫耐药的分析发现，PD-L1高表达患者和继发耐药患者的ORR、PFS和OS优于那些PD-L1阴性患者和原发耐药患者。

图. 探索性亚组分析

Efti的加入使大多数患者（83.3%）显示肿瘤生长减速（50%）和靶病灶缩小（33%）。

图. 探索性分析肿瘤动力学

安全性

Efti和帕博利珠单抗的中位暴露时间均为2.8个月。未报道因不良事件（AE）导致的停药和未知的免疫相关不良事件，未发生5级AE。最常见（≥10%）的治疗期间AE为乏力（13.9%，仅1~2级）和瘙痒（11%，1例3级）。

点评

来自以色列Helmsley癌症中心的Nir Peled教授受邀进行点评。对于继发免疫耐药的治疗策略，Peled教授介绍了目前常用的以及在研的治疗方法。

目前常用的治疗方法

停止免疫治疗（科学严谨）；
免疫治疗再挑战；
疾病进展后联合化疗和免疫治疗；
疾病进展后联合其他免疫检查点抑制剂和免疫治疗，如CTLA-4抑制剂。

目前在研的治疗方法有（罗列部分）

VEGFR-TKI/泛TKI；
PARP抑制剂；
抗TIGIT；
人类白细胞抗原（HLA）Ⅱ类；
T细胞受体（TCR）。

总结

对于一线PD-1/L1耐药的晚期NSCLC患者，Efti+帕博利珠单抗二线治疗显示出疗效，ORR达8.3%，DCR达33%，中位OS为9.9个月，6个月PFS率为25%。
该方案的疗效持久，所有3例应答患者持续治疗超过18个月，并且39%的21个月OS率优于历史数据。
PD-L1高表达或继发耐药患者的疗效更明显，如PD-L1 TPS≥50%的患者中位OS尚未达到。
Efti+帕博利珠单抗耐受性良好，未见新发安全性信号。
这些数据支持在PD-1/L1抑制剂耐药患者中，开展同时靶向APC（Efti）和T细胞（抗PD-1）的新型去化疗、IO+IO联合治疗的进一步研究。
期待Efti+帕博利珠单抗方案在一线治疗中的数据。