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【2023 ELCC】路在何方？晚期NSCLC免疫+化疗耐药后治疗

2023年04月10日

编译：MJ

2023年欧洲肺癌大会（ELCC）已于3月29日~4月1日在丹麦哥本哈根顺利召开。晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域入选Oral环节的一项阴性研究——3期CONTACT-01研究：阿替利珠单抗+卡博替尼 vs 多西他赛单药治疗既往免疫检查点抑制剂（ICI）和化疗（CT）经治的转移性NSCLC的疗效和安全性（摘要号6O），引人深思。来自西班牙巴塞罗那瓦尔德希布伦大学医院的Enriqueta Felip教授深度解读该研究结果，并汇总目前相关二线治疗研究结果和新型治疗策略，共同探讨如何更好的治疗这类患者。

CONTACT-01研究深度解读

研究共纳入366例患者，旨在评估PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+多靶点TKI卡博替尼 vs 多西他赛治疗既往ICI和含铂化疗经治、驱动基因阴性的转移性NSCLC的疗效和安全性。主要研究终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。

图. CONTACT-01研究设计

研究未达主要终点，阿替利珠单抗+卡博替尼组 vs多西他赛组

中位OS：10.7个月vs 10.5个月（HR=0.88，P=0.3668）；

中位PFS：4.6个月vs 4.0个月（HR=0.74）；

ORR相似：11.8% vs 13.3%；

中位DoR：5.6个月vs 4.3个月；

3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率：39% vs 35%。

图. CONTACT-01研究OS和PFS

再看OS亚组分析，有意思的是，女性患者的OS HR为1.70，而男性患者为0.72，性别因素为什么会导致如此截然不同的OS？他们的PFSHR是否也有类似的趋势？考虑病理类型，非鳞癌患者的OSHR为0.99，鳞癌患者为0.69，是否男性患者中有更多鳞癌？根据既往ICI治疗持续时间的分析显示，＜6个月的患者OS获益不大（HR=1.06），即那些对免疫治疗原发性耐药的患者，可能无法通过阿替利珠单抗+卡博替尼来逆转耐药局面，而≥6个月的患者可显著获益（HR=0.78）。

图. CONTACT-01研究OS亚组分析

相关二线治疗研究汇总

LUME-Lung 1研究：多西他赛+尼达尼布

尼达尼布（Nintednib）是一种口服小分子激酶抑制剂，可同时阻断VEGFR、PDGFR和FGFR信号转导通路。3期LUME-Lung 1研究中，多西他赛+尼达尼布 vs 多西他赛二线治疗既往含铂化疗经治的晚期NSCLC患者，多西他赛+尼达尼布显著改善所有患者的中位PFS，为3.4个月 vs 2.7个月（HR=0.79，P=0.0019）；但未显著改善所有患者的中位OS，为10.1个月 vs 9.1个月（HR=0.94，P=0.2720）。对于腺癌患者，多西他赛+尼达尼布显著改善中位OS，为12.6个月 vs 10.3个月（HR=0.83，P=0.0359）。

REVEL研究：多西他赛+雷莫西尤单抗

类似的，在3期REVEL研究中，多西他赛+靶向VEGFR-2的雷莫西尤单抗 vs 多西他赛二线治疗既往含铂化疗经治的晚期NSCLC患者，显著改善中位PFS，为4.5个月 vs 3.0个月（HR=0.76，P<0.0001）；中位OS为10.5个月 vs 9.1个月（HR=0.86，P=0.023）。

Lung MAP S1800A研究：帕博利珠单抗+雷莫西尤单抗

2期Lung-MAP子研究S1800A的结果显示，帕博利珠单抗+雷莫西尤单抗 vs 标准治疗2~3线治疗既往ICI+含铂化疗经治的晚期NSCLC患者，显著改善中位OS，为14.5个月 vs 11.6个月（HR=0.69，P=0.05）；中位PFS和ORR相近，为4.5个月 vs 5.2个月（HR=0.86，P=0.25），22% vs 28%（P=0.19）。值得注意的是，所有患者既往ICI治疗持续时间≥84天，其中69%的患者≥6个月。

表. 相关二线治疗研究汇总

CONTACT-01研究：阿替利珠单抗+卡博替尼

还有一项就是本次报道的CONTACT-01研究，值得注意的是，CONTACT-01研究中两组既往ICI治疗持续时间≥6个月的患者比例为62%和59%，略低于上述Lung MAP S1800A研究中两组的69%。

新型治疗策略

许多免疫联合治疗和ADC药物的新型治疗策略在既往ICI+CT经治的NSCLC患者中展开探索。

MRTX-500研究：Sitravatinib+纳武利尤单抗

Sitravatinib（MGCD516）是一种受体酪氨酸激酶抑制剂，靶向TYRO3、AXL、MERTK（TAM）和VEGFR2受体。2期MRTX-500研究显示，89例ICI经治（ICI获益≥12周）的非鳞NSCLC患者，Sitravatinib+纳武利尤单抗治疗的ORR为16.9%，中位PFS为5.6个月，中位OS为13.6个月。

表. MRTX-500研究疗效

仑伐替尼+帕博利珠单抗

LEAP-007研究中，对于PD-L1 TPS≥1%的晚期NSCLC患者，仑伐替尼+帕博利珠单抗 vs 帕博利珠单抗一线治疗未能显著改善中位OS（14.1个月 vs 16.4个月，P=0.79）。在另一项仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的LEAP研究中，21例NSCLC（其中52%为ICI经治）的ORR为33%，中位PFS为5.9个月。

图. LEAP研究ORR和PFS

Cobolimab（TSR-022）+Dostarlimab

Cobolimab是一种人源化抗TIM-3 IgG4抗体，其联合PD-1单抗Dostarlimab治疗晚期实体瘤的初步研究结果显示，治疗55例NSCLC患者的ORR为16.2%。

ADC

Trop-2 ADC Dato-DXd 6mg/kg治疗50例NSCLC的ORR为28%，中位DoR为10.5个月；
另一个Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗（SG）治疗54例NSCLC的ORR为17%，中位PFS为5.2个月；
MET ADC Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）治疗52例MET+/EGFR野生型非鳞NSCLC的ORR为36%；
CEACAM5 ADC Tusamitamab ravtansine（SAR408701）治疗92例CEACAM5+非鳞NSCLC的ORR为16%。

总结

对于一线ICI+含铂化疗进展的NSCLC患者，阿替利珠单抗+卡博替尼未能改善患者结局，因此，多西他赛单药或多西他赛+抗血管生成治疗仍是标准治疗手段。
二线多西他赛单药或多西他赛+抗血管生成治疗的中位OS约为9.1~10.5个月，中位PFS约为2.7~4.5个月。
许多进行中的免疫联合再治疗和ADC药物的Ⅲ期研究非常值得期待。
此外，一些因素可能影响ICI联合再治疗的获益，比如既往ICI获益时间（6个月/84天/12周）、潜在的二线治疗预测标志物（TMB≥10或PD-L1≥1%）等，有待进一步的研究来明确。

参考文献

1. J. Neal, N. Pavlakis, S. Kim, et al. CONTACT-01: Efficacy and safety from a Ph 3 study of atezolizumab (atezo) + cabozantinib (cabo) vs docetaxel (doc) monotherapy in patients (pts) with metastatic NSCLC (mNSCLC) previously treated with checkpoint inhibitors and chemotherapy. 2023 ELCC. Abs 6O.
2. Enriqueta Felip. 2023 ELCC. Invited Discussant 6O and 161O.
3. Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):143-55.
4. Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet. 2014 Aug 23;384(9944):665-73.
5. Reckamp KL, Redman MW, Dragnev KH, et al. Phase II Randomized Study of Ramucirumab and Pembrolizumab Versus Standard of Care in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Immunotherapy-Lung-MAP S1800A. J Clin Oncol. 2022 Jul 20;40(21):2295-2306.
6. He K, Berz D, Gadgeel SM, et al. MRTX-500 Phase 2 Trial: Sitravatinib With Nivolumab in Patients With Nonsquamous NSCLC Progressing On or After Checkpoint Inhibitor Therapy or Chemotherapy. J Thorac Oncol. 2023 Feb 24:S1556-0864(23)00158-2.
7. Taylor MH, Schmidt EV, Dutcus C, et al. The LEAP program: lenvatinib plus pembrolizumab for the treatment of advanced solid tumors. Future Oncol. 2021 Feb;17(6):637-648.

责任编辑：肿瘤资讯-晴天
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