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【2023 ELCC】HER2变异NSCLC的过去、现在和未来

2023年04月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

人表皮生长因子受体2（HER2）属于ERBB受体酪氨酸激酶家族一员。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2变异包括基因突变（占2%-4%）、基因扩增（占10%~20%）和蛋白质过表达（占6%~35%），是NSCLC的重要致癌变异。

研究发现，HER2变异是NSCLC预后不良的标志。HER2过表达与NSCLC较低的生存率相关，而HER2扩增NSCLC的生存似乎不受其影响。尽管HER2突变在NSCLC中的预后价值尚不明确，但一些研究表明，与HER2野生型患者相比，HER2突变NSCLC患者预后更差。

对于HER2突变的NSCLC患者常用的治疗手段以化疗为主，但疗效欠佳，常规抗HER2靶向治疗药物在这类患者中也未显示出理想的疗效。随着酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和抗体药物偶联物（ADCs）等HER2靶向药物的积极发展，HER2突变NSCLC的治疗迎来了转机。

TKIs

吡咯替尼

吡咯替尼是我国自主研发的一款针对HER1/2及HER4的小分子TKI，其治疗HER2突变晚期NSCLC患者疗效及安全性的数据发表于JCO杂志。在这项开放标签、多中心、单臂II期临床研究中，研究者共纳入60例患者，研究结果显示，独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）为30%，疾病控制率（DCR）为85%，中位缓解持续时间（DoR）为6.9个月，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月。就安全性而言，28.3％的患者发生了与治疗相关的3级或4级不良事件，最常见的是腹泻。

Poziotinib

Poziotinib是一款不可逆的针对泛HER家族的TKI类药物，该药治疗HER2外显子20插入突变的患者的II期临床研究数据已经在JCO杂志公布。90例携带HER2外显子20插入突变的经治NSCLC患者接受波奇替尼治疗，ORR为27.8%，DCR为70.0%，中位PFS为5.5个月，中位DoR为5.1个月。安全性方面，3级以上皮疹、腹泻的发生率分别达到49%和25.6%。48例HER2外显子20插入突变NSCLC患者接受Poziotinib一线治疗，ORR达到44%，中位PFS为5.6个月。

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ADCs

恩美曲妥珠单抗（T-DM1）

T-DM1是由曲妥珠单抗、细胞毒药物DM1（美坦辛衍生物）通过非还原性硫醚连接子偶联而成的抗体药物偶联物（ADC），不仅保留了曲妥珠单抗的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），还可以通过肿瘤细胞内吞，将DM1精准带入到肿瘤细胞内，高效杀伤肿瘤细胞。T-DM1在针对HER2阳性乳腺癌的临床研究中表现优异，成为全球首个获批用于HER2阳性乳腺癌的ADC药物。T-DM1用于HER2突变NSCLC患者的II期篮式研究结果显示，28例患者接受T-DM1治疗，ORR为50%，中位PFS为5.0个月。

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德曲妥珠单抗（T-DXd）

T-DXd是由抗HER2单克隆抗体和拓扑异构酶I抑制剂通过基于四肽的可裂解连接子偶联而成的新一代ADC药物,在乳腺癌中显示出前所未有治疗潜力。

在T-DXd的单臂I期剂量递增和扩展试验中，T-DXd治疗HER2突变NSCLC患者的ORR为72.7%，中位PFS为11.3个月。

DESTINY-Lung01研究是一项全球、开放标签、两队列、II期试验，旨在评估T-DXd在经标准治疗失败的晚期HER2突变（6.4mg/kg）和HER2过表达（定义为IHC3+或IHC2+）NSCLC中的疗效和安全性。结果显示，T-DXd在91例HER2突变患者中的ORR为55%，DCR为92%，中位PFS为8.2个月，中位总生存（OS）为17.8个月。

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T-DXd在49例HER2过表达患者中的疗效有限，ORR仅为24.5%，DCR为69.4%，中位DOR为6.0个月，中位PFS为5.4个月，中位OS为11.3个月。

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II期DESTINY-Lung02研究进一步验证了低剂量T-DXd治疗HER2突变NSCLC患者的疗效和安全性。该研究与DESTINY-Lung01的入组患者相似，患者按照2:1随机接受6.4mg/kg或5.4mg/kg的T-DXd治疗，结果显示，5.4mg/kg组相较于6.4mg/kg组ORR更高（53.8%vs42.9%），≥3级药物相关不良事件（TRAE）发生率更低（31.7%vs58.0%）。

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多中心、开放、随机、III期DESTINY-Lung04研究正在评估T-DXd在携带HER2突变的不可切除、局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗中的疗效和安全性。

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ADC联合免疫治疗也是重要的探索方向。Ⅰb期剂量递增和剂量扩大研究DESTINY-Lung03研究正在评估T-DXd联合度伐利尤单抗和化疗在晚期或转移性HER2过表达非鳞状NSCLC患者中的安全性和耐受性，期待研究结果的公布。

新型抗HER2药物在NSCLC中的研究如火如荼。选择性HER2 TKI——BI 1810631临床前研究显示其对所有主要的HER2突变(包括HER2 YVMA插入等位基因)均具有强效抑制的活性，目前正在进行I期临床试验。ELVN-002也是一种强效、选择性HER2抑制剂，具有针对各种HER2突变的活性。此外，不可逆的EGFR/HER2 TKIs如伏美替尼、DZD9008以及Pan-HER TKIs如Pyrotinib等新型药物也展现出良好的前景。随着抗HER2的ADCs药物的不断丰富，相信未来会取得更加优异的疗效，为HER2变异NSCLC患者带来更多获益。

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参考文献

1.Antonio Passaro，HER2 alterations in NSCLC: past, present and future，2023 ELCC.

责任编辑：肿瘤资讯-晴天
排版编辑：肿瘤资讯-晴天

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