对于局部晚期胰腺导管腺癌（PDAC）患者，手术切除原发肿瘤+辅助化疗是最佳治疗方式，能够显著延长总生存期（OS）。然而，大多数患者仍会因微转移而复发。目前有相当多的研究集中在新辅助治疗对可切除PDAC的作用上，虽然新辅助治疗似乎能改善OS，但不一定提高切除率。在不可切除非转移性PDAC患者中，约20%的患者可能在诱导联合化疗后接受手术切除，从而改善OS结局。故此，需要更好地了解不同类型治疗的不同分子和生物学反应，以确定特定治疗模式的最佳顺序，从而进一步改善OS。本文总结了针对不同临床分期PDAC的治疗策略和最新研究进展。
纵览要点
1. 手术切除原发肿瘤并联合辅助化疗是治疗胰腺癌的有效方法。
2. 可切除胰腺癌患者，如果能够接受辅助化疗（通常为6个月），则其5年总生存（OS）率有望达到30%~50%。
3. 针对临界可切除胰腺癌患者，术前短期新辅助治疗（通常为2个月）（R0/R1切除率为64%~85%）可以将12个月OS率提高至约77%，而直接手术（切除率为75%）则可将12个月OS率提高至约40%。如果采用较长的新辅助化疗疗程（通常为4个月），则18个月OS率可提高至约67%。
4. 对于经过筛选的局部晚期、不可切除的非转移性胰腺癌患者，在接受4~6个月的诱导化疗（联合/不联合放疗）后，可能有机会接受手术切除（切除率达20%~40%），与未接受手术切除的患者相比，OS率有所改善。
5. 为了优化现有和新型治疗模式的选择和顺序，改善患者的生存结局，需要整合各种胰腺癌亚组的不同分子和生物学特征，开发出更加有效的新辅助和诱导治疗策略。
胰腺导管腺癌（PDAC）是肿瘤治疗领域最大的挑战之一，仅有约11％的患者在诊断后5年仍然存活[1]。手术切除对于15％~20％的早期PDAC患者可行，并带来了治愈机会；此外，30％~35%的患者为局部晚期、不可切除且未检出转移灶的PDAC。多种辅助化疗方案的引入极大地改善了切除术后患者的预后，但大多数患者仍然很难获得≥5年的长期生存。在晚期和转移性PDAC患者中，靶向治疗虽然取得了进展，但迄今尚未显著改善生存期。故此，新辅助治疗备受关注，可以用于延长可切除PDAC患者的生存期，提高临界可切除PDAC患者的切除率和生存率，甚至可能用于经过筛选的局部晚期PDAC和/或寡转移患者。本文总结了不同临床分期PDAC新辅助治疗研究进展[2]。
靶向治疗进展
既往KRAS突变（约90%的患者的主要致癌驱动基因）肿瘤一直被认为无法通过药物治疗，靶向治疗在胰腺癌患者中的作用一直被认为非常有限。但是，针对KRAS G12C突变（1%~2%的PDAC中发现）胰腺癌的新型KRAS抑制剂sotorasib和adagrasib已经被研发出来。在10例接受adagrasib单药治疗的KRAS G12C突变PDAC患者中，缓解率高达50%，如果这一高缓解率在更大规模研究中得到证实，将使该药物成为新辅助治疗的候选药物。
针对其他更常见的KRAS突变如G12D（可在约37%的PDAC中检测到）的药物研发正在进行中。在KRAS野生型胰腺癌中，某些致癌性融合（如涉及FGFR2、NRG1或NTRK融合）可能发生，可用特异性靶向疗法治疗。
免疫治疗进展
免疫检查点抑制剂（ICI）已经被广泛应用于许多癌症的新辅助治疗，如微卫星高度不稳定（MSI-H）和/或错配修复缺陷（dMMR）直肠癌。然而，ICI在大多数PDAC患者中疗效不太理想，即使在MSI-H/dMMR患者中，缓解率也低于其他癌种。因此，在将免疫疗法纳入新辅助治疗之前，先需要在其他阶段PDAC中取得实质性进展。
可切除胰腺癌-新辅助治疗
针对可切除胰腺癌患者的围手术期治疗III期试验较少，因为延迟手术切除的风险令人担忧。Prep-02/JSAP-05是最早完成的新辅助疗法的III期试验，评估了新辅助吉西他滨+S1，随后手术切除+辅助S1对比直接手术+辅助S1的疗效和安全性。结果表明，中位OS从直接手术+辅助S1的26.6个月显著提高到同时接受新辅助治疗的患者的36.7个月，但该研究并未改变临床实践。
针对可切除胰腺癌患者进行的数项II期试验已完成，但均未显示术前新辅助方案能够显著改善OS。SWOG S1505试验比较了围手术期mFOLFIRINOX和围手术期GEM-NabP的疗效和安全性，结果显示两组的2年OS率（40% vs 48%）和中位OS（23.2m vs 23.6m）均无显著差异。NEONAX试验评估了围手术期GEM-NabP和辅助GEM-NabP，但两组均未达到18个月时的主要终点DFS率>55%。PRODIGE48/PANACHE-01试验比较了新辅助mFOLFIRINOX、新辅助FOLFOX或直接手术+辅助mFOLFIRINOX三个治疗组。由于中期分析时缺乏疗效，新辅助FOLFOX组被提前终止，也没有证据表明新辅助mFOLFIRINOX组的1年OS率与直接手术+辅助mFOLFIRINOX相比有显著增加（84.1% vs 80.8%）。
正在进行的新辅助治疗或围手术期治疗的III期试验将有助于为可切除胰腺癌患者确立最合适的治疗方案。III期Alliance 21806试验目前正在北美各中心进行，评估了围手术期mFOLFIRINOX（新辅助治疗8周期、辅助治疗4周期）与辅助mFOLFIRINOX（12周期）的疗效，PREOPANC-3试验正在评估与Alliance 21806试验相同的治疗方案。PREOPANC-2试验在可切除或临界可切除PDAC患者中比较了mFOLFIRINOX新辅助治疗（8周期）和以吉西他滨为基础的新辅助放化疗（CRT）的抗肿瘤活性，两组均接受吉西他滨辅助治疗（4周期）。
临界可切除胰腺癌-新辅助治疗
目前，针对临界可切除胰腺癌患者的最重要的三项试验是PREOPANC-1、ESPAC-5和Alliance A021501。在PREOPANC-1试验中，246例可切除/临界可切除胰腺癌患者被随机分组接受直接手术+吉西他滨辅助治疗或以吉西他滨为基础的新辅助CRT，随后接受手术+吉西他滨辅助治疗。结果显示，主要终点中位OS无显著差异（新辅助CRT组16.0m vs 直接手术组14.3m）。在一项随访时间较长的非计划性分析中，两组的中位OS分别为15.7个月和14.3个月，5年OS率分别为20.5%和6.5%。但对临界可切除胰腺癌患者的预设亚组分析数据显示，新辅助CRT显著改善了中位OS（17.6m vs 13.2m，P=0.029）。
II期Alliance A021501试验中，126例临界可切除胰腺癌患者被随机分配接受mFOLFIRINOX新辅助治疗，联合/不联合大分割放疗（33~40Gy），两组患者在肿瘤切除后均接受改良FOLFOX6辅助治疗。单独化疗组患者的中位OS为29.8个月，而新辅助化疗后接受术前放疗的患者的中位OS为17.1个月。
在II期ESPAC-5试验（纳入90例患者）中，FOLFIRINOX或GEMCAP新辅助治疗显著改善了1年OS率（P=0.0001），而以卡培他滨为基础的新辅助CRT（50.4 Gy）则没有达到上述效果。
PREOPANC-1试验中，新辅助治疗+手术组和直接手术组的切除率分别为52%和64%，R0切除率分别为79%和13%。ESPAC-5试验中，FOLFIRINOX、GEMCAP和CRT三个新辅助治疗组的切除率分别为65%、85%和80%，直接手术组为75%；R0切除率分别为12%、15%、30%和11%。Alliance A021501试验中，新辅助CRT的切除率为35%，仅新辅助化疗（无放疗）的切除率为49%；两组R0切除率分别为74%和88%。
放疗技术不同，新辅助化疗或术前化疗基础上加用放疗的价值/作用难以确定。从PREOPANC-1试验、Alliance A021501试验的数据看，放化疗（CRT）比立体定向放射治疗（SBRT）更有效和/或可行。CRT与SBRT存在差异，常规CRT进行3~6周，每次小剂量，覆盖范围更广，而SBRT在1~2周内分3~5次大剂量照射。大剂量分割放疗可能会引起手术野的反应性组织变化，影响肿瘤切除效果。RAPIDO试验发现，SBRT 5次分割方案相较≥5周的常规CRT（25/28次）方案使pCR率提高了1倍（28% vs 14%），但局部区域失败率也更高（8.3% vs 6.0%）。这提示手术的可行性可能受到分割的影响。
局部晚期不可切除PDAC-诱导治疗
既往对于不可切除胰腺癌，诱导治疗后进行切除一直备受争议。但随着手术技术的显著进步、联合化疗方案和CRT的使用也更加有把握，诱导治疗正成为部分患者的重要选择。根据NCCN指南，对于无全身转移的部分胰腺癌患者，建议进行4~6个月的诱导联合化疗，然后考虑进行CRT或SBRT，若可行，则可以进行手术切除。
对于体能状态良好（ECOG 0~1分）的患者，mFOLFIRINOX可能是首选的诱导治疗方案。III期CONKO-007试验探索了在诱导化疗基础上加用放疗的疗效和安全性。495例患者接受了诱导化疗（FOLFIRINOX 6周期或吉西他滨3周期），其中336例无疾病进展患者随后被随机分组，一组接受吉西他滨+放疗（试验组），另一组继续接受全身治疗。重新评估后，患者被分配接受手术（如果技术上可切除）或继续全身治疗。主要终点为意向治疗人群R0切除率，次要终点包括DFS和OS。两组患者的中位OS均为15个月，336例被随机分组患者的切除率为36.3%，其中接受切除的患者和未接受切除的患者的5年OS分别为17.5%和0%。随机接受诱导后化疗或CRT的患者中，分别有18%和25%达到了R0切除主要终点。加用放疗改善了pCR率和CRM-R0切除的患者比例，但未转化为OS获益。其他研究也发现了类似结论。
在II期NEOLAP试验中，局部晚期PDAC患者首先接受了2个周期的GEM-NabP诱导治疗。随后，无疾病进展的患者被随机分配接受4个周期的FOLFIRINOX治疗或另外2个周期的GEM-NabP治疗。主要终点是手术转化率。结果显示，两组的切除率无显著差异，FOLFIRINOX组66例患者中的29例（43.9%）和GEM-NabP组64例患者中的23例（35.9%）接受了手术切除，两组的中位OS分别为20.7个月和18.5个月。
回顾与总结
对于可切除胰腺导管腺癌（PDAC）患者，标准治疗仍然是直接手术切除联合辅助化疗。年龄≤79岁、体能状态良好且无明显心血管疾病的患者，可使用mFOLFIRINOX或GEMCAP方案。临界可切除PDAC患者首选新辅助化疗，然后按可切除PDAC相同标准使用mFOLFIRINOX或GEMCAP方案辅助治疗。对于局部晚期、不可切除且未检出转移灶的PDAC患者，建议进行4~6个月的诱导联合化疗（优选mFOLFIRINOX），然后进行CRT或SBRT。成功诱导化疗后，根据无疾病进展证据和血清CA19-9水平<100kU/l进行可切除性分期。在部分胰腺癌伴肝寡转移患者中，同步进行部分肝脏切除术和胰腺切除术的研究越来越多。总体而言，新型新辅助和诱导治疗策略的发展需要我们深入了解PDAC对不同治疗方法的反应，以便找到最佳的治疗顺序。
[1] Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022 Jan;72(1):7-33.
[2] Springfeld C, Ferrone CR, Katz MHG, Philip PA, Hong TS, Hackert T, Büchler MW, Neoptolemos J. Neoadjuvant therapy for pancreatic cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Mar 17.
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