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JAMA Oncol｜传统辅助内分泌治疗的挑战：每周3次依西美坦的非劣性研究

2023年04月10日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

内分泌治疗是激素受体阳性的乳腺癌患者辅助以及晚期治疗的主要治疗手段。其传统的给药方式为每日1次，需持续用药长达5年、10年、甚至几十年，随之而来的治疗依从性、内分泌耐药、相关不良反应等问题也带来了较大挑战。2023年3月23日，JAMA Oncology（IF：33.006）在线发表了2b期试验（NCT02598557）的结果^[1]，研究发现与每天口服25毫克依西美坦相比，每周3次的降频方案表现出非劣性的疗效，且不良反应大大减轻。对于不耐受每日用药的患者来说，降频治疗方案或为有效选择。

研究背景与方法

芳香化酶抑制剂（AI）可以降低高危女性乳腺癌复发率，而在预防复发和辅助治疗中，由于不良反应很多女性难以坚持。因此，需探索能够用于预防复发的最小有效剂量。

研究目的：比较绝经后雌激素受体阳性乳腺癌女性患者术前给予依西美坦25 mg，每周3次、每周1次与标准日剂量（每日1次）的有效性和安全性。

研究设计及给药方案：这项多中心、术前、双盲2b期随机临床试验于2017年2月1日至2019年8月31日，筛选了0～II期患有雌激素受体阳性乳腺癌、适合乳房手术的绝经后女性患者。按照1∶1∶1将患者随机分为3组，连续4～6周给予不同频次的依西美坦（25mg，po）治疗。

主要研究终点为血清雌二醇浓度变化，通过首次和末次就诊时采集血液样本，由美国国家癌症研究所集中通过固相萃取液相色谱串联质谱法测定，预设雌二醇非劣效百分比变化界值为-6%。次要研究终点包括Ki-67、孕激素受体、性激素结合球蛋白、高密度脂蛋白胆固醇及毒性反应。

研究结果

研究共纳入180例女性患者，每日1次（n = 55）、每周3次（n = 56）、每周1次（n = 60）依西美坦队列的中位年龄分别为66（60 ~ 71）岁、63（60 ~ 69）岁和65（61 ~ 70）岁。其中，171例患者完成治疗并提供血液样本。

研究主要终点

在 ITT 人群中，根据血清雌二醇的平均变化百分比，每日1次、每周3次和每周1次组患者的血清雌二醇降低（SPE法）分别为-89%、-85%和-60%；每日1次和每周3次组间雌二醇百分比变化的差异为-3.6%（非劣效性P = 0.37；图2A）。
在依从受试者 (n = 153；完成治疗剂量≥80%并提供血液样本）中，分别为-91%、-92%和-69%；每日1次和每周3次组间雌二醇百分比变化的差异为2.0%（97.5%置信区间下限：-5.6%；非劣效性P = 0.02；表1及图 2A 和2B），表明在依从受试者中，每周3次给药非劣效于每日1次给药。

表1 在接受依西美坦25mg治疗的每个研究组中，雌二醇的最小二乘(LS)平均百分比变化

图1 每个研究组中血清雌二醇浓度变化

研究次要终点

所有组中Ki-67和孕激素受体水平均降低：

每日1次、每周3次和每周1次组患者Ki-67的中位数绝对百分比变化分别为-7.5%、-5.0%和-4.0%（每日1次 vs 每周3次，P = 0.31；每日1次 vs 每周1次，P = 0.06）；
孕激素受体分别为-17.0%、-9.0%和-7.0%；
每周3次与每天1次相比，性激素结合球蛋白、高密度脂蛋白胆固醇水平变化较小；
所有组不良事件发生率相似。

小结

该研究结果表明，对于绝经后女性0～II期雌激素受体阳性乳腺癌术前完成治疗剂量≥80%的患者（依从性受试者），口服依西美坦25mg每周3次与每天1次相比，血清雌二醇水平降低幅度相似。因此，有必要在不能耐受每日用药的患者中进一步验证每周3次给药在预防和辅助治疗中的获益。

社论

美国堪萨斯大学医学中心发表特邀评论^[2]：需要探讨是否存在一个AI剂量或频率的“最佳点”，既能保持疗效，又能充分减少不良反应，以提高用药和依从性，并避免过早停药。

非劣效性试验通常是因为一种新的治疗方法的不良反应少或比标准治疗方法更便宜。可接受的劣效范围通常由专家意见决定（如本试验的情况）。对于较小的非劣效边际和较高的置信区间，建议使用较大的样本量。而本试验的置信区间较高（97.5%CI），但样本量较小可能不足以克服预定义的非劣效性限度。因此，当前内分泌治疗降频和非劣效研究设计的结果仍然存在挑战，仍需优化研究设计进一步探索。

参考文献

[1] Serrano D, Gandini S, Thomas P, et al. Efficacy of Alternative Dose Regimens of Exemestane in Postmenopausal Women With Stage 0 to II Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023 Mar 23:e230089. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.0089. Epub ahead of print. PMID: 36951827; PMCID: PMC10037202.
[2] Fabian CJ, Mudaranthakam DP. Reduced-Frequency Endocrine Therapy and Challenges of Noninferiority Study Designs. JAMA Oncol. 2023 Mar 23. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.0085. Epub ahead of print. PMID: 36951870.

责任编辑：肿瘤资讯-Paine
排版编辑：肿瘤资讯-Paine

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