由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周三推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。本期十邑论坛带来了法国圣安东尼医院肿瘤内科的Thierry André教授在今年ASCO GI大会上所分享的微卫星高度不稳定（MSI-H）局部晚期胃肠肿瘤免疫诊疗的最新研究进展，【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院苏丽玉教授进行相关研究解读。
主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科
本期十邑论坛所讨论的话题是由来自法国圣安东尼医院肿瘤内科的Thierry André教授在今年ASCO GI大会所分享的MSI-H局部晚期胃肠肿瘤免疫治疗的最新研究进展。众所周知，MSI-H在胃癌和结直肠癌中的诊断较为简单，但在其他瘤种中尚未形成统一的诊断标准。在此，我们主要谈一谈MSI-H局部晚期胃肠肿瘤的临床研究进展。
NGS标准的MSI-H/dMMR诊断尚在发展之中，已是未来趋势
MSI-H在早期肿瘤中占比较高，而且，不同瘤种中的MSI-H的比例亦存在差别。根据2022年底在《新英格兰杂志》所发表的研究数据显示，在结直肠癌中，约有13.4％的患者为MSI-H患者。其中，2.4％为直肠癌患者。MSI-H的诊断方法主要包括免疫组化（IHC）和聚合酶链式反应（PCR）。值得注意的是IHC有时可能会出现错义突变，但是无蛋白缺失的情况（约5%～10%的林奇综合征在诊断时可能会出现该情况），推荐用于结直肠癌的诊断。PCR技术灵敏度较高，通过PCR方法检测特异的微卫星重复序列扩增判定MSI状态，比较肿瘤患者的标本组织与正常组织的位点突变情况。其中，≥3个位点发生突变或与正常组织相比≥2个位点发生突变，判定为MSI-H。由于在对于高度富含非肿瘤基质组织的肿瘤，例如：胰腺癌、脑肿瘤进行诊断时，IHC和PCR的结果存在7％的不一致几率，因此，建议最好同时采用两种手段进行诊断。尽管，当前第二代测序（NGS）技术尚不成熟，尚无针对MSI诊断的NGS标准，但是NGS诊断是未来趋势。
NGS的诊断具备一定的复杂性，需要一个基因面板和数种生物学方法。虽然，现在我们已经有了MSK Impact和Fondation One，但是，这些是为基因而设计的。目前，尚没有MSI诊断的NGS标准，也缺乏大规模的临床反馈验证该方法的真实性能，导致诊断结果存在敏感性缺失和假阴性的情况。未来，真正需要的是经相关机构验证过的标准面板和算法。
在MSI-H/dMMR状态的诊断算法（图1）之中，最重要的是错配修复（MMR）蛋白。如果MLH1和PMS2或MSH2和MSH6一起缺失，则这是一种错配修复蛋白缺失（dMMR）的肿瘤。当然，若是仅有一种蛋白缺失，又不与正常组织进行比较，则最好同时使用PCR和IHC，以观察患者是否适合进行免疫治疗。
图1: MSI-H/dMMR状态的诊断算法
目前，转移性胃肠肿瘤所获批的免疫治疗药物在美国、欧洲和其他地区各有不同，主要治疗方案是四个药物的组合，包括：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、伊匹木单抗和Dostarlimab。对于不同临床分期的MSI-H胃肠肿瘤患者，预后亦不同，其中Ⅱ期较好，Ⅲ期中等，Ⅳ期患者的预后甚至差于MSS型患者。
免疫治疗已经开始逐步向胃肠肿瘤前线探索前进
当前，免疫治疗在局部胃肠肿瘤治疗领域取得了系列成果，其中，在大肠癌中进行了一项令人欣喜的研究。在经过15天的免疫治疗之后6周，进行手术，结直肠癌的病理完全缓解率（pCR）为67%，主要病理反应率（MPR）为95%，另一项中国研究，使用三个月的PD-1单抗联合／不联合塞来昔布，取得了相同的研究结果（图2）。
图2: 免疫治疗在局部胃肠肿瘤治疗中的尝试
本月发表于Journal of Clinical Oncology上的一篇来自MD安德森团队的研究显示，在纳入了27例结直肠癌（19例结肠，8例直肠）及其他8例值得关注的不同类型的局部不可切除／高危可切除的患者之后，65%的患者获得了pCR。大部分研究结果相似，其中半数的患者，通过非手术的方式获得了器官保留。这些数据表明，化疗可能不是这些患者最佳的新辅助治疗选择，而免疫治疗是一种潜在的治疗选择（图3）。
图3: 帕博利珠单抗新辅助治疗局部不可切或高危可切MSI-H/dMMR肿瘤研究结果
更为令人惊讶的是在NCT04165772研究中，在使用Dostarlimab进行治疗之后，14例患者达到了临床CR，不过，该临床CR存在一定的时间变异性。
图4: NCT04165772研究结果
NEONIPIGA Ⅱ期研究，对于32例可切除的MSI-H/dMMR胃腺癌患者进行了3个月的免疫治疗，研究主要终点是术后pCR。结果显示，59.6%的患者肿瘤完全消退，4例患者临床肿瘤残余率低于10%，3例患者未接受手术治疗，其中1例患者在基线时出现转移，2例患者拒绝手术。截至目前，拒绝手术的2例患者仍未出现局部复发，也无已知的器官转移（图5）。在上一届的ASCO GI大会中，意大利的研究者所进行的研究，也做出了相同的研究结果。
图5: NEONIPIGA II期研究
对于MSI-H的胃肠肿瘤患者，无疾病生存（DFS）是一个颇具挑战性的终点。这是由于，即使不予治疗，此类肿瘤的预后亦非常良好，使用奥沙利铂化疗之后，Ⅲ期结肠癌患者的3年无病生存率（DFS）能够高达85%。
DFS不可用时，替代研究终点的思考和探索
对于 MSI-H的胃肠肿瘤患者，通过手术治疗，可以获得非常好的DFS和总生存（OS），但是，DFS颇具挑战。因为对于DFS分析需要相应的事件，而在该类人群中，事件率很低。同时，由于Ⅲ期胃肠肿瘤患者可以使用循环肿瘤细胞（ctDNA）进行检测，因此，我们可能在MSI-H的患者中进行辅助免疫治疗研究。
美国ALLIANCE研究则探讨的是对于结肠癌患者，辅助治疗化疗是否联合免疫治疗药物阿替利珠单抗的问题，未来可能还会进行化疗和免疫治疗的比较。新辅助治疗的问题更加复杂，所需解决的问题包括：PD-1／PD-L1单抗是否需要联合CTLA-4单抗？术前治疗的周期数、免疫治疗的次数、分期等。在DFS难以实现的情况下，这些研究终点可供选择。其一，部分缓解率（PR）是一个可能替代的终点，在这类人群中，我们期待通过观察等待，实现挽救手术和器官保留；其二，生活质量也是一个可能的研究终点，因为Ⅲ期MSI-H胃肠肿瘤是化疗治疗的适应症。值得注意的是在新辅助治疗之下进行内镜评估亦非常重要，而在结直肠癌患者中尤为如此。若我们开展一项以病理反应作为研究终点的手术研究，则在术前时间相对较短时，不需要进行内镜检查，也不需要进行活检。至于观察等待策略也可能具备一个良好的终点，不过，需要注意的是我们应该通过内镜确定患者的病情变化，同时，结合患者的情况进行分类。在进行活检时，如果检出不规则的黏膜，可能意味着患者并未处于完全组织学反应，可以通过手术进行挽救（图6）。
图6: 新辅助治疗之后，不同治疗策略的终点选择
至于正在进行的美国Only one Ⅲ期临床研究，比较了FOLFOX＋／－阿替利珠单抗在结肠癌辅助治疗中的应用。当前，该研究的患者入组数已经达到700例，接下来需要等待事件发生，让我们一起期待研究结果的公布。
当前，还有诸多的研究者发起的免疫治疗用于局部MSI-H/dMMR GI患者治疗的Ⅱ期新辅助治疗研究正在进行，旨在探索新辅助治疗之后，不同的治疗策略对于患者疗效的影响（图7）。
图7: 研究者发起的免疫治疗用于局部MSI-H/dMMR GI患者治疗的Ⅱ期研究
总之，对于局部晚期的不可切除结直肠癌，前期手术并不必要，而化疗的作用亦非常复杂，我们需要通过新辅助免疫对这些患者进行治疗。由于在美国目前已经具备相应的对照标签，因此，开展局部晚期的不可切除结直肠癌的新辅助免疫治疗探索更为容易。对于可切除的结直肠癌，手术仍然是标准治疗。但是，我们需要开展临床研究，以探索如何实现器官保留的目标。对于可切除的低中位结直肠癌，现在通过免疫治疗已可以实现器官保留，没有了手术的必要，但是需要进一步的确认。目前，有正在进行的Ⅱ期临床研究，等待进一步的数据公布。总之，对于泛肿瘤而言，进行MSI-H的诊疗并不简单，需要解决诸多方法学的问题，例如：新辅助／辅助治疗、治疗持续时间、治疗反应评估的时机、用药方案等。这些方法学问题的结果，都需要通过设计良好的前瞻性多中心研究进行探索，以期进行更多的器官保留和治愈更多的患者。
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