长春瑞滨是晚期三阴性乳腺癌非常重要的治疗手段。相对于静脉制剂，口服给药方案的用药便捷性大大提高，且疗效较为理想、不良反应可控。同时，在脱发等化疗常见不良反应方面，长春瑞滨发生率低，可有效降低对女性乳腺癌患者生活质量的影响。因此，口服长春瑞滨兼具疗效、安全性和生活质量改善等多重优势。本文将分享一例老年三阴性乳腺癌患者多次拒绝静脉化疗后，使用口服长春瑞滨方案的应用经验。
病例分享专家简介
仁济医院肿瘤科副主任医师
上海市抗癌协会青年理事
上海市浦东新区医学会肿瘤专业青年委员会主任委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复专业委员会委员
中美华人医师肿瘤学论坛常委
中日医学科技交流协会热疗专业委员会委员
上海交通大学医学院大学生创新项目导师
擅长常见恶性肿瘤内科治疗，主要是乳腺肿瘤化疗、内分泌及生物靶向治疗
完成国家自然科学青年基金项目1项，上海市浦东新区社发局科研项目一项。第一作者发表论文30余篇，其中SCI收录论文18篇，参与撰写书籍5部
作为访问学者在澳大利亚悉尼大学学习1年；美国凯斯西储大学访学1年
患者基本信息
患者，女，72岁。
主诉：发现右侧乳房肿块1月。
乳腺超声（2018-10-22）：右乳下方见低回声结节，大小约25*16*21mm，边界不清，形态不规则，内可见多发点状强回声，血流信号丰富。双侧腋下未见明显肿大淋巴结。
胸部CT平扫（2018-10-22）：右乳内侧象限可疑结节。
血肿瘤标志物正常，腹部超声，头颅MRI阴性。
诊疗经过
右乳肿块穿刺活检（2018-10-23）：浸润性癌，肿瘤细胞ER（1%）、PR（弱1%）、HER2（1+）、Ki67阳性率70%。
手术治疗：2018-10-25，全麻下行乳房单纯切除术+前哨淋巴结活组织检查，术中见右乳中央区肿块，直径约2.5cm，质硬，腋下数枚淋巴结蓝染肿大。
术后病理：右乳浸润性导管癌（4.5*2.5*2cm），伴高级别导管原位癌，脉管内见癌栓，神经束未见侵犯。“右前哨淋巴结”（0/2）阴性。
术后组化：ER（小于1%），PR（小于1%），Ki-67（50%）， HER-2（2+）, PD-L1（肿瘤细胞1%，间质5%）。
FISH结果诊断： HER2基因扩增阴性。
诊断：pT2N0M0，三阴性乳腺癌。
辅助化疗及放疗：因患者及家属拒绝蒽环类药物和联合化疗，2018-11-8至2019-1-17行紫杉醇化疗10次，患者拒绝后续化疗，未行BRCA检测。2019-2-22至2019-3行胸壁加腋下引流区放疗，DT50Gy/25FX。无病生存期（DFS）：36个月。
复发转移：
2021-10左手活动不利2周，头颅MRI增强、肺部CT及PET-CT提示脑转移和肺转移。
2021-10行右侧额叶病灶立体定向γ放射治疗。
图1. 2021-10头颅MRI增强
2021-11 CT定位下行肺穿活检，病理提示乳腺浸润性癌转移，ER（-），PR（-）、Her2（2+）。基因检测提示HER2基因状态阴性，BRCA1/2野生型，HRR检测未见同源重组缺陷。
一线治疗：
患者因脑转移灶放疗后，水肿明显，建议使用抗血管生成治疗联合化疗，但患者坚决拒绝静脉化疗，故2021-11行贝伐珠单抗+卡培他滨联合治疗。期间患者出现II度手足综合征，卡培他滨减量。疗效评估（2022-1-25）：病情稳定（缩小）。
末次用药时间2022-3-17，此后因疫情影响暂停治疗。
2022-6复查头颅MRI增强、提示脑部病灶较2022-1缩小，胸部CT提示左肺上叶结节灶较前稍增大。
图2. 头颅MRI增强和胸部CT，基线（左）、2022-1（中）、2022-6（右）
2022-6再次开始靶向联合化疗3个周期。
2022-9-12评估病情进展，一线无疾病进展生存期（PFS1）：10个月。
二线治疗：
2022-9-12患者出现骨痛，腰骶椎MRI提示多处骨转移，头颅MRI增强提示病灶显示不清，胸部CT提示左肺上叶结节灶较前稍增大（15mm→17mm）。
图3. 2022-9腰骶椎MRI
总体病情评估为疾病进展（PD），建议更换白蛋白紫杉醇化疗，患者及家属仍拒绝静脉化疗，仅同意口服，2022-9-12开始安罗替尼联合口服长春瑞滨节拍化疗，以及右侧骶髂放疗和骨修复治疗。患者骨痛好转，肺部病灶缩小，PFS2＞6个月。
专家点评
北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科 科副主任 内科教研室副主任
主持国家自然科学基金项目及留学人员科技活动择优资助项目
美国国立卫生研究院NIH国家癌症研究所NCI访问学者
中国健康促进基金会乳腺疾病专委会主任委员
北京癌症防治学会乳腺癌精准靶向诊疗专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员
国家卫生健康委人才交流服务中心高级人才评价项目专家
中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委
患者为一例老年三阴性乳腺癌，术后DFS为36个月。2021.10复查发现脑转移和肺转移，病理和基因检测提示三阴性，因此脑转移予以伽马刀治疗，同时患者拒绝静脉化疗，选择抗血管生成治疗+卡培他滨化疗，疗效评估病情稳定。2022.3因疫情影响停止治疗3个月。2022.6再次复查颅内和肺部病灶为SD，继续予以抗血管生成治疗联合化疗，PFS1为10个月。2022.9患者出现骨痛，影像学检查提示骨转移，疗效评估为PD。随后，患者由于脱发及疫情下用药方式等担忧再次拒绝静脉化疗，治疗方案更改为口服长春瑞滨节拍联合安罗替尼，同时骨转移灶予以放疗。2022.11再次复查提示肺部病灶缩小，骨痛好转。
图4. 诊疗经过
结合本病例，接下来将会从以下几个方面对口服长春瑞滨化疗在晚期乳腺癌患者中应用进行详细解读：
1. 三阴性晚期乳腺癌的治疗方案选择
与其他乳腺癌亚型相比，晚期三阴性乳腺癌（TNBC）多发于年轻女性，在确诊后的5年生存率仅为11%[1]。其中，约45%晚期TNBC患者会发生脑和/或内脏器官的远处转移，中位生存时间仅为13.3个月[2]。近年来，随着免疫治疗和抗体偶联药物的出现，晚期TNBC的预后已经有所改善，但是由于药物可及性等问题，晚期TNBC患者的后线治疗基石依旧是化疗。
根据2022中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南[3]推荐，三阴性晚期乳腺癌解救治疗策略可根据紫杉类治疗敏感和紫杉类治疗失败进行分层，具体选择方案如下所示：
图5. 2022 CSCO BC三阴性晚期乳腺癌解救治疗策略
结合本例患者而言，患者脑转移放疗后水肿明显，因此建议使用抗血管生成联合化疗。同时患者拒绝静脉化疗，因此一线治疗选择了贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗，治疗疗效评估为SD。10个月后患者出现骨转移，并且再次拒绝静脉化疗，因此参考小分子抗血管生成药物治疗晚期乳腺癌的用药专家共识[4]，安罗替尼联合吉西他滨或长春瑞滨或紫杉醇治疗晚期复发或不可切除的三阴性乳腺癌的随机对照研究，联合组的中位PFS可达7.5个月，治疗方案选择安罗替尼联合口服长春瑞滨化疗，同时予以骨转移放疗，患者肺部病灶缩小且骨痛好转，PFS超过6个月，目前仍在接受治疗中。
2. 口服长春瑞滨用药方便且不良反应可控，脱发率低
晚期乳腺癌的治疗总体原则是保证患者良好生活质量的前提下尽可能延长患者无疾病进展生存期或总生存期。口服化疗药物因使用方便，不良反应可控等优势能够较大程度保障患者临床获益和生活质量，因而成为很多晚期乳腺癌患者的首选。一项调查研究显示，晚期乳腺癌患者更倾向于选择口服化疗药，认为口服药物具有优势（58%），可降低患者患病主观感受（77%）[5]。长春瑞滨作为治疗乳腺癌的经典化疗药物，相对于静脉注射剂型，口服长春瑞滨因用药方便，住院时间少、不良事件发生率低、可维持患者生活质量等优点而受到广泛关注。在2020年公布的一项ESMO-MBC真实世界研究[6]中，与静脉用药相比，口服长春瑞滨软胶囊单药或联合治疗在既往接受过治疗的晚期乳腺癌患者具有良好的疗效和耐受性，中位OS达到了40.9个月。基于中国人的研究数据[7]也表明与静脉应用长春瑞滨相比，口服长春瑞滨软胶囊具有相似的客观缓解率，其方便的给药方式、良好的生活质量以及经济性使其用途更加广泛。
除此之外，脱发是化疗常见AE，并且更受到女性患者关注，易对其生活质量造成不良作用，从而影响到治疗依从性。紫杉醇等化疗药物的2级脱发发生率可达到34.0%[8]，而长春瑞滨治疗相关脱发发生率较低，且多为轻度脱发。据NorBreast-231研究[8]显示，长春瑞滨的2级脱发率仅为2%，而STUDY-304研究[9]显示，长春瑞滨的所有等级脱发率为0%，长春瑞滨避免了化疗所致脱发对患者社会交往中的不利影响，有助于提高乳腺癌患者治疗依从性和回归家庭、社会。
结合本例老年患者，患者多次拒绝静脉化疗，一方面是考虑到疫情影响下用药的问题，另一方面则是考虑到脱发等不良反应对患者主观感受的影响，因此选择口服长春瑞滨作为治疗方案。患者用药过程中，并未出现因不良反应而导致药物减量的情况发生，整体安全性良好。同时，口服长春瑞滨联合安罗替尼的“全口服”治疗方案也可有效避免停止治疗的情况发生，为患者的治疗连续性提供保障。
总体而言，口服长春瑞滨无论是单药还是联合治疗均可为患者带来良好的临床获益，同时兼具不良反应可控、脱发率低和用药便捷等优点，能够较大程度保障患者的疗效和良好的生活质量。本次病例也充分显示口服长春瑞滨为晚期TNBC患者带来的多方获益，值得借鉴和参考。
[1] https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/about/types-of-breast-cancer/triple-negative.html
[2] Bou Zerdan M, et al. Cancers (Basel). 2022 Feb 28;14(5):1253.
[3] 2022中国临床肿瘤学会(CSCO) 乳腺癌诊疗指南
[4] 中国抗癌协会国际医疗与交流分会, 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 小分子抗血管生成药物治疗晚期乳腺癌超说明书用药专家共识 [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(6) : 523-530.
[5] Catania C, et al. Breast Cancer Res Treat. 2005,92(3):265-272.
[6] Pierre Heudel , et al. Anticancer Res,2020 Jul 40(7):3905-3913.
[7] Huang L, Wang X, Zhou L, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2020 Jan;85(1):205-15.
[8] Aapro M, et al. Breast. 2019;45:7-14.
[9] Yuan P, Hu X, Sun T, et al. Eur J Cancer. 2019 May;112:57-65.
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