2023年4月，国际知名学术期刊Cancer Treatment Reviews在线刊登来自欧洲专家小组关于“BRAFV600E突变转移性结直肠癌（mCRC）临床管理”的共识声明。该小组回顾了BRAFV600E突变mCRC相关现有研究，使用科学性文献检索确定了BRAFV600E突变mCRC患者分子检测、治疗和临床检测的可用数据，提出了关于该类患者临床决策及潜在治疗策略的共识声明。
为何制定该共识？
近年来，由于化疗、靶向分子治疗和免疫治疗的使用，转移性结直肠癌（mCRC）患者的预后已大大改善, 但其总生存（OS）率仍然很差（3年OS率为26.6%，5年OS率为15.4%）。既往研究显示，以BRAF为例的驱动基因突变是影响mCRC预后的因素之一。BRAF突变mCRC占所有mCRC的8-12%。BRAFV600E突变mCRC患者的临床管理和治疗选择尤其具有挑战性。
共识制定流程是怎样的？
文献检索
以“BRAFV600E突变mCRC分子检测、监测和治疗”为主题在PubMed进行原创研究、最新综述及荟萃分析的文献检索，同时纳入美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、ASCO胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会、ESMO世界胃肠肿瘤大会（ESMO GI）发表的相关摘要。
专家小组及制定流程
由协调小组成员（FC）确定来自比利时、法国、意大利、德国、西班牙、英国的9名专家小组成员。诸位小组成员于2022年6月现场会面，起草数份声明并制定四种BRAFV600E突变mCRC患者的临床情境；2022年9月，诸位小组成员于第一次线上虚拟会议进行投票并发表修改意见，并于同年10月基于修改意见进行讨论。最终，本共识声明得到所有小组成员的批准和赞成。
表1.本共识声明中定义的证据等级
表2.经投票确定的支持等级
该共识涵盖哪些内容？
该共识包括BRAFV600E突变mCRC相关的生物标志物分析、现有治疗手段概述、全程管理总结；不仅如此，专家小组还描述了四种常见的临床病例，并基于现有临床证据提出治疗推荐。
重点提炼
BRAFV600E突变mCRC的生物标志物
ESMO转移性结直肠癌临床实践指南（2022年版）推荐在mCRC的一线及以上治疗中针对肿瘤组织行KRAS、NRAS、BRAFV600E突变及基因错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）状态检测。BRAFV600E突变通常与KRAS或NRAS任一突变互斥；而与dMMR/MSI-H状态共存。
分子检测的标本获取途径包括结肠镜检查及活检、手术切除的原发肿瘤组织、福尔马林固定及石蜡包埋前的转移灶活检等；在上述组织标本不可获取的情况下，亦可考虑从外周血获取循环肿瘤DNA（ctDNA）进行液体活检。
常用的分子检测技术有Sanger测序法、焦磷酸测序（pyrosequencing）、定量实时聚合酶链式反应（qRT-PCR）、高分辨率熔解（high-resolution melting）、下一代基因测序（NGS）和免疫组化（IHC），这些技术各有优劣。
BRAFV600E突变为该类mCRC亚型人群的驱动基因突变，并与当前该类人群治疗选择、预后极差具有相关性（2B类证据）；
BRAFV600E突变mCRC患者确诊肿瘤转移时应接受分子检测，以确保适宜的治疗顺序，避免治疗延误（2B类证据）；
mCRC患者确诊肿瘤转移时至少应接受KRAS/NRAS（外显子2、3和4）、BRAFV600E突变及dMMR/MSI-H状态的分子检测（2B类证据）；
若NGS不可及，首选基因组NGS或PCR（2A类证据）；
因RAS/RAF蛋白的突变基因缺乏有效的检测，推荐仅将IHC用于MMR状态检测（2C类证据）；
若肿瘤组织标本不可及，则可经ctDNA评估进行液体活检（2C类证据）。
BRAFV600E突变mCRC的全程管理
在过去的20年里，尽管mCRC患者的治疗前景发生巨大改变，但BRAFV600E突变mCRC患者的有效治疗选择仍有限。
化疗
在欧洲，无论KRAS/NRAS/BRAF突变状态如何，双药化疗（FOLFIRI/FOLFOX/CAPOX）或三药化疗（FOLFOXIRI）联合抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗贝伐珠单抗为mCRC首选且有效的治疗方式。关于双药化疗与三药化疗的头对头比较，当前的ESMO指南推荐双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗作为BRAFV600E突变mCRC一线治疗选择，三药化疗联合或不联合贝伐珠单抗作为BRAFV600E突变、肿瘤部位在右侧的mCRC的特定治疗选择。
抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗
来自美国大型数据库分析显示，VEGF抑制剂是大多数（57.2%）BRAF突变mCRC患者一线治疗的组成部分。添加VEGF抑制剂后，mCRC总人群有所获益；但VEGF抑制剂治疗可使BRAFV600E突变mCRC亚组人群获益尚不清楚。
抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗
ESMO指南不推荐将抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗与化疗联合用于BRAF突变mCRC患者。原因是BRAF V600E突变导致EGFR下游MAPK通路激活，从而抵消EGFR抑制剂的作用。
免疫检查点抑制剂（ICIs）
BRAF突变常见于免疫分型为CMS1的肿瘤中，这类肿瘤常以微卫星不稳定（MSI）状态为特征。免疫检查点抑制剂（ICIs；帕博利珠单抗、伊匹木单抗联合纳武利尤单抗等）可作为BRAF突变MSI-H mCRC患者的潜在治疗选择之一。尽管ICIs就试验数据来看颇具前景，但针对BRAF V600E突变人群的数据较少。
BRAF抑制剂
BRAF抑制剂单药治疗易产生获得性耐药，ESMO指南推荐encorafenib联合西妥昔单抗作为BRAF突变mCRC患者二线及三线治疗的最佳选择，作者则建议，任何一线治疗进展的患者均应尽早接受该治疗方案。
其他全身治疗
ESMO指南推荐瑞戈非尼（酪氨酸激酶抑制剂）和曲氟尿苷替匹嘧啶（胸苷类似物+胸苷磷酸化酶抑制剂）用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康等治疗，或接受奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的患者。然而，尚无在BRAF突变亚型人群中评估上述药物的相关数据。
手术切除
基于转移灶切除的手术或可使得BRAF突变mCRC从中获益，但该亚型人群接受根治性手术后复发率更高、复发更严重，预后较差。尽管如此，ESMO指南不推荐将BRAF突变mCRC患者排除在根治性手术考虑的范围之外。
临床监测
BRAFV600E突变mCRC更具侵袭性，因此需要给予更为频繁的监测。该类患者至少接受2月一次的检查以评估治疗反应；体格检查、影像学检查和血液学检查为必需；ctDNA监测技术仍在发展，故目前不推荐使用液体活检进行监测。
MSI-H状态、BRAFV600E突变mCRC的一线治疗首选为ICIs，帕博利珠单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（1A类证据）；
微卫星稳定（MSS）状态、BRAFV600E突变mCRC的一线治疗首选为双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗，三药化疗联合或不联合贝伐珠单抗仅用于特定患者，例如年轻、体能状态良好，和/或肿瘤充分退缩的潜在可切除患者，和/或右半结肠肿瘤的患者（2B类证据）；
一线治疗进展后，BRAFV600E突变mCRC患者应尽快接受encorafenib联合西妥昔单抗（1A类证据）；
对于BRAFV600E突变mCRC患者应进行每2个月一次的影像学检测，以免出现疾病进展监测及治疗决策改变方面的延误（2B类证据）。
基于临床情境的BRAFV600E突变mCRC多学科讨论
肿瘤为右半结肠近端、MSI状态、组织学分化较差的老年女性患者是BRAFV600E突变mCRC的典型病例。该专家小组成员描绘了BRAFV600E突变mCRC患者的四种临床情境，并基于每种情境展开了具体分析。
表3.四种临床情境
情境①：右半结肠肿瘤、具有合并症的老年患者
推荐：
一线行双药化疗联合贝伐珠单抗，由于患者年龄、ECOG PS为2，以及潜在合并症，不推荐FOLFOXIRI双药化疗；若进展，二线首选行encorafenib联合西妥昔单抗，或双药化疗联合贝伐珠单抗（若一线选择FOLFIRI，则二线选择FOLFOX，反之亦然）；根据病史，推测患者将接受不超过两线治疗；若可至三线及以上，曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗、瑞戈非尼分别可作为三线和四线治疗选择。进行治疗决策时，需充分考虑患者ECOG PS、合并症等因素。
图1.情境①决策的专家小组投票
情境②：MSI-H状态、不可切除、转移性mCRC患者
推荐
一线行ICIs治疗（帕博利珠单抗）；二线行encorafenib联合西妥昔单抗；建议在三线及四线中酌情使用双药化疗联合贝伐珠单抗（若三线选择FOLFIRI，则四线选择FOLFOX，反之亦然）；曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗亦可作为三线治疗选择；若情况允许，可在五线及六线中使用瑞戈非尼。
图2.情境②决策的专家小组投票
情境③：原发肿瘤无症状、转移灶可切除、体能状态良好的年轻患者
推荐：
该类患者可考虑在进行全身治疗后或全身治疗期间行转移灶切除。推荐一线行三药化疗（首选）或双药化疗联合贝伐珠单抗；二线行encorafenib联合西妥昔单抗；三线和四线分别推荐行曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗、瑞戈非尼。
图3.情境③决策的专家小组投票
情境④：MSI-H、原发肿瘤可切除、腹膜转移灶可切除的年轻患者
图4.情境④决策的专家小组投票
推荐：
一线行ICIs治疗（帕博利珠单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）；若在治疗期间，原发肿瘤或转移灶转化为可切除，则可行相应切除；二线行encorafenib联合西妥昔单抗；三线行双药化疗联合贝伐珠单抗；四线和五线分别推荐行曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗、瑞戈非尼。
BRAFV600E突变mCRC的未来研究方向
近些年，BRAFV600E突变mCRC的治疗取得较为重大且具有临床意义的进展。然而，与其他mCRC亚型相比，BRAFV600E突变mCRC患者接受治疗后的缓解率较低，缓解持续时间较短。因此，正在进行的临床试验及其数据对于在该亚型mCRC患者中合理使用靶向药物及联合治疗策略至关重要。
表4.BRAFV600E突变mCRC相关重要研究一览表
（点击文末“阅读原文”，下载该共识全文）
Erika Martinelli, Dirk Arnold, Andres Cervantes, Sebastian Stintzing, Eric Van Cutsem, Josep Tabernero, Julien Taieb, Harpreet Wasan, Fortunato Ciardiello,European expert panel consensus on the clinical management of BRAFV600E-mutant metastatic colorectal cancer,Cancer Treatment Reviews,
Volume115,2023,102541,ISSN0305-7372, https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2023.102541.
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