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免疫治疗让MSI-H晚期结肠癌患者“绝处逢生”

2023年05月19日

整理：肿瘤资讯

作者：大连医科大学附属第一医院李颖

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该案例来源：大连医科大学附属第一医院李颖

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导读

疾病简介：

微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）是指 DNA 复制过程中由于插入和缺失突变而导致的微卫星（microsatellite，MS）序列长度和碱基组成的变化；这种改变通常是由于DNA 错配修复缺陷（mismatch repair-deficient，dMMR）以及MS出现复制错误但得不到纠正并不断累积所致。MSI 根据程度可以分为 3 类：微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）、微卫星低度不稳定性（microsatellite instability-low，MSI-L）和微卫星高度不稳定性（microsatellite instability-high，MSI-H）。转移性结直肠癌（mCRC）细胞的微卫星状态随癌症进展过程动态变化，分期越晚，MSI-H患者占比越低，Ⅳ期MSI-H/dMMR 病例仅占4%~5%。

治疗简介：

MSI-H 约占 mCRC 的5%，常见于右半结肠，多为差分化或黏液腺癌，肿瘤内大量淋巴细胞浸润，伴发 BARF V600E突变多见，常为高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB），对传统化疗药物，尤其是氟尿嘧啶不敏感，在联合化疗和靶向治疗时代，MSI-H mCRC疗效和预后均差于MSI-L/MSS 型。

病例简介：

本文报道一例MSI-H结肠癌术后快速进展，伴多发肝转移、腹腔转移的患者，经过免疫治疗后，疾病持续缓解，长期生存的病例。

病史简介

病史摘要：

患者，男，56岁；
初诊时间：2020年12月；
主诉：腹部不适1月；
患者因腹部不适，于当地医院行腹部CT提示回盲部肿物。
肠镜检查：回盲部可见环周呈隆起型生长、色泽灰白的新生物，局部质地脆、易出血，上附有脓苔，回盲瓣部分受累，阑尾口未见，病理示：腺癌。2021年1月6日在外院全麻下行腹腔镜根治性右半结肠切除术。
术后病理：回盲部溃疡型低分化管状腺癌，大小9*5.5*1.5cm，侵透肌层达浆膜下层纤维脂肪组织，淋巴管内见癌栓，未见明确神经侵犯，自检小肠切缘、结肠切缘未见癌，自检大网膜、阑尾未见癌；自检肠周淋巴结见转移癌(3/14)，送检(203)淋巴结见转移癌(1/1)。
免疫组化：P53(+60%)，Ki 67(+80%), S-100(神经+)，CD31(血管+)，MLH-1(表达)，MSH-2(表达)，MSH-6(表达)，P53(+80%)，PMS-2(缺失)，EGFR(3+) ，TS(+) ，D2-40(淋巴管+)，CD56(局灶+)，CDX-2(+) ，CgA(-) ，Syn(-) 。
进一步基因检测：KRAS p.G13D突变，峰度30.42%及p.A59T突变，峰度31.23%；PMS 2突变；ERBB 3突变；KMT2D突变；KMT2C突变；BAP 1突变；ATR突变；MSI-H；TMB 34.05Muts/Mb。术后XELOX方案辅助化疗4周期。2021年4月患者在化疗期间出现肛门坠痛，NRS7分。
既往史：既往体健；
个人史：否认吸烟及饮酒史；
家族史：父亲65岁罹患食道癌去世；
查体：浅表淋巴结（-），心肺腹（-）。

辅助检查

肠镜检查（2021年4月2日，外院）：进镜至结肠距肛缘60cm处见吻合口，旁侧见半环腔隆起型病变，表面发红，呈结节状，取材质韧，余所见肠黏膜光滑；
病理：（结）大肠黏膜低分化腺癌；
腹部增强CT(2021年4月9日，外院)：肝内数个低密度灶，较大者位于肝右叶S5段，径约4.1cm；吻合口区肠壁增厚；转移瘤可能性大；
血肿瘤标记物：癌胚抗原：4.51ng/ml正常，CA19-9: 30.09U/ml（0-27）；
PET/CT（2021年5月20日）：
1.吻合口周围软组织密度肿块影，呈FDG高代谢，首先考虑复发，相邻部位受侵可能
2.肝内多发FDG高代谢灶，腹、盆腔内多发FDG高代谢淋巴结及软组织密度肿块，均考虑为转移瘤；盆腔病灶侵犯直肠及精囊腺可能。

诊断

目前诊断：结肠癌术后复发IV期；肝转移癌、腹腔转移癌、腹膜转移癌、结肠吻合口转移癌。

第一次MDT讨论及治疗决策

意见：

影像科：结合病史及目前影像学检查，复发转移诊断明确，病变范围较广泛；
病理科：免疫组化：MLH-1(表达)，MSH-2(表达)，MSH-6(表达)，PMS-2(缺失)，dMMR，基因检测MSI-H；
肛肠及肝胆外科：肝内、腹、盆腔内多发病灶，手术困难，吻合口复发局部无出血及梗阻，建议可先全身治疗，后续根据情况决定是否有NED可能；
放疗科：暂无放疗指征；
肿瘤内科：患者为dMMR/MSI-H的晚期大肠癌，多发转移，ECOG2分，根据KEYNOTE-177研究结果，建议免疫检查点抑制剂治疗。

治疗决策：

免疫检查点抑制剂治疗。

初始治疗

术前治疗的选择/一线治疗方案选择：

2021年5月21日帕博利珠单抗免疫治疗：帕博利珠单抗 200 mg Q3W；
2021年7月9日因神志模糊急诊入外院，化验提示重度低钠血症，甲状腺功能、皮质醇、ACTH正常，头CT未见异常，给予对症治疗，停用免疫治疗；
2021年7月16日出现大量新鲜血便，血红蛋白4g/L，输血及止血后好转。拒绝肠镜检查；
2021年7月29再次消化道出血急诊入外院，血红蛋白5.5g/L，输血及止血治疗后好转；
患者2021年5月-8月体重下降20公斤，ECOG 3-4分；
2021年8月初复查肿瘤标记物CEA、CA19-9正常，肝肾功能、心肌标记物、电解质均正常，甲状腺功能、皮质醇、ACTH正常，心脏超声示心功能正常；
经对症治疗后一般状况逐渐好转，食欲改善，体重回升，ECOG 2分。

术前治疗疗效评估/一线治疗疗效评估：

患者疗效评价疾病稳定（SD），ECOG：2分，考虑患者肠道出血为肿瘤性出血、非irAE；
患者继续应用免疫治疗意愿强烈，综合评估后再次进行免疫治疗；
2021年8月13日开始继续给予帕博利珠单抗200mg Q21d至今；
未再出现腹泻及血便；
无免疫相关毒副反应发生；
体力状况改善，生活质量明显提高，疼痛明显改善，已停用止痛治疗。

病例小结

诊疗时间轴：

专家点评

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1.KEYNOTE-177 研究是首个在MSI-H 晚期肠癌一线治疗中头对头比较单纯免疫治疗与标准化疗或联合靶向治疗的随机、对照Ⅲ期临床研究，2020年ASCO大会报道结果显示帕博利珠单抗在无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性方面均优于标准化疗联合靶向治疗，奠定了 PD-1单抗在MSI-H 晚期肠癌一线治疗中的首选地位，是一项里程碑研究。帕博利珠单抗一线单药治疗KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型MSI-H/dMMR mCRC带来多种获益：一线单药治疗24个月总生存（OS）率更高，免疫组79% vs.化疗组58%；一线单药治疗ORR，免疫组59% vs.化疗组46% ，完全缓解（CR）率免疫组是化疗组的两倍（18% vs 9%）;一线单药治疗24个月PFS率，免疫组93% vs.化疗组28%; ≥3级TRAE发生率免疫组仅为化疗的1/3（66% vs 22%）；2021 NCCN/CSCO等权威指南一致推荐帕博利珠单抗为MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌一线优选治疗方案。

2.该患者在最初治疗期间出现病情恶化，使我们想到KEYNOTE-177 研究中存在PFS 生存曲线交叉现象：帕博利珠单抗组与化疗组PFS生存曲线在治疗6个月时发生交叉，6个月后帕博利珠单抗组才显示出明显 PFS 获益，且在治疗早期尤其是3个月内帕博利珠组近30%患者出现疾病进展，帕博利珠单抗组虽ORR 明显优于化疗组（48.3% vs. 33.1%），但总体疾病控制率差于化疗组（64.7% vs. 75.3%）。分析原因可能包括：1）并非所有MSI-H、dMMR患者都能从免疫治疗中获益，其中一部分人群不适合免疫治疗；2）MSI状态的误判；3）dMMR 肠癌的原发灶和转移灶MMR存在不一致，近20%转移灶转变为pMMR。

3.如何更好的治疗MSI-H晚期结肠癌，我认为有以下方法：1）化疗与免疫治疗联合，化疗联合靶向治疗可快速杀伤肿瘤细胞，肿瘤快速缩小，而免疫治疗相对起效较慢。化疗联合联合免疫策略在MSI-H肠癌中同样值得探讨。COMMIT研究：阿替利珠单抗联合或不联合mFOLFOX6/贝伐珠单抗一线治疗DNA错配修复缺陷(dMMR)或微卫星高度不稳定(MSI-H)转移性结直肠癌患者的一项随机Ⅲ期研究，未来，其结果将为我们提供循证医学依据。2）双免疫治疗：2020 年 ASCO 公布的 CheckMate-142研究中，该研究纳入了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗与单药免疫治疗对比，一线单臂队列显示纳武利尤单抗联合低剂量伊匹单抗双免有效率高达69%，CR达13%，二线队列中双免与单免比较有效率更高（55% vs. 31%），得出的结论是：“双免疫治疗”能进一步提高 MSI-H 的CRC 患者客观缓解率。今年ASCO-GI大会上更新NIPICOL研究, 经标准治疗后的MSI-H/dMMR 型转移性结直肠癌患者接受4个周期纳武利尤单抗纳武利尤单抗联合低剂量伊匹单抗，序贯纳武利尤单抗治疗，直至疾病进展或完成最多20周期治疗。研究共入组57例患者，其中36例（63%）完成了预定的1年期治疗。1-y、2-y、3-y PFS率分别为75.4%、70.0%和70.0%；1-y、2-y、3-y OS率分别为84.1%、78.4%和73.1%。研究结果证实，在3年随访后，双免治疗在化疗耐药的MSI-H/dMMR 型结直肠癌患者中显示出持久的有效性。故对 MSI-H 患者而言，“双免疫治疗”有着巨大的发展前景。

既往CheckMate-142 多队列研究中，一线单臂队列显示，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹单抗双免有效率高达69%，CR达13%，二线队列中双免与单免比较有效率更高（55% vs. 31%），与上面讨论到的免疫化疗联合策略相比，接踵而来的问题：MSI- H mCRC一线免疫治疗的最佳方案是什么？联合方案是否优于单免？什么联合方式最好？以及在转化治疗中的价值。当然，免疫治疗从晚期治疗向辅助、新辅助治疗的推进也必然成为探索方向。

点评专家：大连医科大学附属第一医院赵翌教授

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