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林根教授：亟待探索！脑膜转移治疗现状与未来方向

2023年04月03日

来源：肿瘤资讯

脑转移性肿瘤包括脑实质转移和脑膜转移，其中，虽然脑膜转移发生率较低，但其预后更差，危害严重。脑膜转移患者的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部位不同而复杂多样，缺乏特异性，易于误诊。目前，临床尚缺乏有效的标准治疗方案和疗效评价手段，常常根据患者具体症状及表现选用靶向、免疫或者化疗，以及局部对症治疗手段，然而疗效不尽人意，临床需求亟待满足。【肿瘤资讯】有幸邀请福建省肿瘤医院林根教授深度剖析脑转移临床表现、治疗方案以及未来探索方向。

专家介绍

林根

主任医师，博士研究生导师

福建省肿瘤医院内科主任医师
中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员
中华医学会肿瘤学分青年委员会委员

中国临床肿瘤学会CSCO理事
CSCO患者教育专业委员会副主任委员 CSCO免疫治疗专家委员会常务委员
CSCO神经系统肿瘤专家委员会常务委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSWOG肺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会青年理事会常务委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
福建省抗癌协会常务理事
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员

福建省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员兼青委主委
福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员

与脑转移不同，脑膜转移具有独特的临床症状与表现

林根教授：虽然肺癌脑膜转移的总体发生率偏低，但随着治疗药物的研发，肺癌患者总体生存不断延长，脑膜转移的发病率正逐年攀升，逐渐成为影响患者生存的重要器官转移之一。

脑转移包括脑实质转移和脑膜转移，因此，脑膜转移与脑转移既有联系，又有区别。首先，在临床表现方面，二者不同。脑实质转移主要发生在脑实质，以占位效应损伤神经功能为主，而脑膜转移主要以皮质功能损害为主，无占位效应。通常，脑膜转移临床症状较隐匿，主要为患者出现无法解释的头晕头痛或认知功能障碍，以及精神异常等，此外，还会出现一些神经方面的症状，例如视神经、动眼神经等。这些临床表现与脑转移有较大的区别。其次，在预后方面，相较于脑转移，脑膜转移的预后更差。在治疗方法上，二者也有很多区别。虽然，脑膜转移常常与脑转移合并存在，但其亦可单独存在，其转移机制，或许与脑转移不同。因此，万不可将脑转移与脑膜转移相混合。对于脑膜转移，需要大家重视的还有：

第一，脑膜转移往往易发生于驱动基因阳性患者，原因可能有两个：其一，驱动基因阳性患者生存时间越来越长，脑膜转移的发生率随之越来越高；其二，驱动基因阳性患者脑膜转移倾向性可能更高。据统计，大多数脑膜转移患者存在驱动基因阳性。值得一提的是，对于驱动基因阴性且发生了脑膜转移的患者，我们在其脑脊液里检测到了阳性驱动基因。提示，如果既往采用PCR或较小的Panel检测确认外周驱动基因阴性，一旦发生脑膜转移，需再次检测确认是否有驱动基因阳性，其对于治疗方案的制定以及改善患者预后至关重要。

第二，对于脑膜转移的局部处理和对症处理非常重要。针对脑膜转移的鞘内化疗，可减轻患者神经系统症状，延长患者生存。脑膜转移患者可能存在脑积水，导致慢性的颅内压增高。因此，定期的积液引流很有必要，有助于延长患者生存。

脑膜转移治疗方案，需对症进行个性化考量

林根教授：目前，非小细胞肺癌脑膜转移的主要治疗手段包括靶向治疗、化疗以及免疫治疗等。由于脑膜转移大多数发生在驱动基因阳性患者，因此靶向治疗是关键的治疗手段之一。对于脑膜转移，化疗和免疫治疗亦被证明具有较好的疗效，加上鞘内化疗和引流脑脊液等方案，构成了脑膜转移全身治疗和局部处理相结合的治疗网络。

临床上，脑转移常常采用放疗，而对于较广泛的脑膜转移，是否采用放疗尚存争议。个人认为，如合并脑转移，放疗是可行的。据相关文献报道，放疗可延长该类患者生存。但对于广泛的脑膜转移，或以脑膜转移为主的中枢神经系统转移，放疗获益非常有限。当然，如果有局部的神经侵犯，可采用放疗解决局部症状。因此，放疗的应用需个性化考虑。

脑膜转移未来探索，可多方面着手

林根教授：近年来，随着脑膜转移发生率不断攀升，其受到越来越多的关注。对于脑膜转移的诊疗体系尚有很大的提升空间。

一、在诊断方面

既往，脑膜转移的基本诊断方式包括症状考察、脑脊液分析以及采用脑磁共振等。脑脊液中发现癌细胞是诊断的金标准，但实际上，即便存在脑膜转移，第一次检测脑脊液，其阳性检出率仅为30%左右，连续多次检测，阳性检出率可提高到70%左右。因此，临床需不断提高脑膜转移诊断成功率。可从以下几点出发：第一、提高临床医生的灵敏度，当患者出现相应症状时，临床医生需考量到有脑膜转移的可能性；第二、临床诊断中，针对脑膜转移的脑磁共振，一般常规推荐采用脑磁共振平扫加上3D容积增强扫描，要求3mm层面的扫描；第三、探索诊断相关Biomaker，并不断提高其在诊断方面的灵敏度和特异性。

二、在治疗方面

目前，针对脑膜转移的主要治疗方案包括靶向治疗、免疫治疗、化疗以及鞘内给药和引流脑脊液等对症治疗方案，对于以上方案仍有巨大的提升空间。

靶向治疗：靶向治疗易出现耐药问题，然而，对于靶向药物耐药机制尚未完全清晰。例如，奥希替尼耐药患者，大部分耐药机制仍未阐明。对此尚需进一步挖掘，从而制定脑膜转移患者的个性化治疗方案。

免疫治疗：目前，已知脑膜转移中脑脊液的免疫微环境处于免疫抑制状态。如何在此基础上优化以PD-1/PD-L1为基础的免疫治疗方案，是未来的探索方向之一。在Checkmate-9LA研究中，免疫治疗方案在脑转移亚组中显现亮眼数据。这种双免联合化疗方案亦可在脑膜转移中进行一些探索。

化疗（鞘内给药）：近年来，鞘内给药逐渐受到重视，例如，培美曲塞鞘内注射。但由于脑膜转移患者数目相对较少，难以开展随机对照研究。因此，培美曲塞鞘内注射的疗程制定、不良反应管理以及最佳疗效评价等，尚缺乏较高级别的循证医学证据。未来，开展相应的前瞻性临床研究是重中之重。

三、在疗效评估方面

对于肿瘤的疗效评估，常常基于可测量病灶，然而，脑膜转移绝大多数是不可测量的病灶。如何评价脑膜转移的疗效？目前，对于脑膜转移的疗效评价体系包括症状、体征、脑磁共振的影像学以及脑脊液癌细胞考察等。但此疗效评价系统，应用于临床时，是否实施简便？是否能够真正反应患者获益情况？尚未完全确定。因此，能够反应总生存的较为完善的疗效评估体系亟待建立与推广。

四、今后研究方向

分层管理：对于一些没有症状的脑膜转移患者，或许简单的靶向治疗，无需过多的侵袭性操作，即可获得很好的生存；但有些患者则需采用鞘内给药方案，或者Ommaya囊置入治疗。因此，对于不同脑膜转移患者应进行分层管理。

转化研究：在转化研究中，动物模型的建立十分重要。然而，脑膜转移相应的动物模型的建立相对困难。转化医学建立更优的动物模型、对脑膜转移机制更深入的探索，均可极大推动临床诊疗体系的优化与完善。

综上所述，当前，脑膜转移在临床诊疗各个方面仍存在巨大不足与挑战，有待进一步的探索，未来，期待所有临床医生及转化研究专家共同努力，为患者带来更多临床获益！

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Dawn