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2023 ELCC 第一天 | APPLE研究结果显示，一线奥希替尼和吉非替尼序贯奥希替尼的OS相近！

2023年03月31日

编译：MJ

2023年欧洲肺癌大会（ELCC）日前已于丹麦的丹麦哥本哈根举行。大会的第一天迎来了Proffered Paper 1专场报道，主要讲述了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的最新研究进展。来自西班牙HM-CIOCC癌症中心的Jordi Remon Masip教授汇报了大会第1项口头报告（1O)，公布了奥希替尼一线治疗（A组） vs 吉非替尼序贯奥希替尼治疗（B/C组）的探索性分析结果，引人深思。

研究背景

APPLE研究是一项随机、多中心、开放标签II期研究，旨在探索奥希替尼作为一线治疗的预后意义；并评估通过循环肿瘤DNA（ctDNA）监测血浆EGFR T790M，用于判断吉非替尼序贯奥希替尼最佳时机的可行性。

既往研究显示，APPLE试验显示用ct-DNA对T790M状态进行连续监测是可行的，鉴定出17%的患者在影像学进展前存在分子进展，导致一线使用奥希替尼，18个月的无进展生存期(PFS)为87%，达到试验的主要终点。

图. APPLE研究设计

研究方法

该研究共纳入了156例既往未接受过系统性治疗的局部晚期/转移性EGFR常见突变NSCLC患者，入组患者均携带19del或21L858R突变，其中136例患者可进行研究分析，共分为3个队列。

A组（一线奥希替尼治疗直至疾病影像学进展，n=53）、

B组（一线吉非替尼治疗至ct-DNA检测到EGFR T790M突变和/或或影像学出现进展，序贯奥希替尼治疗,n=52）

C组（吉非替尼治疗至影像学出现进展后序贯奥希替尼治疗,n=51）。

该研究主要终点是:奥希替尼治疗后18个月的无进展生存率(PFS-18)，次要终点:总体缓解率ORR，总生存期OS。

图. APPLE研究设计

本次ELCC大会将B组和C组合并，探索性分析奥希替尼一线治疗（A组） vs 序贯治疗（B/C组）的结果，即A组53例，B/C组103例。大多数患者为女性（A组和B/C组中比例分别为56.6%和69.9%），EGFR 19号外显子缺失突变（66%和64%），基线脑转移患者比例分别为19%和29%。B/C组进展后中70%的患者在PD时接受了奥希替尼治疗。

图. APPLE研究耐药后序贯方案

中位PFS和18个月PFS率

中位PFS：A组为19.5个月，B/C组为21.39个月（HR=0.87)

18个月时的PFS率：A组为51%，B/C组为61%（HR=0.87)。

图. PFS和18个月PFS率

中位OS和18个月OS率

中位OS：A组为未达到NR，B/C组为42.8个月（HR=1.01)

18个月时的OS率：A组为84.4%，B/C组为82.3%（HR=1.01)

图. OS和18个月OS率

A组 vs B/C组（ct-DNA检测到EGFR T790M突变） vs B/C组(影像学PD）的中位OS分别为NR vs NR vs 42.84个月。

图. OS亚组分析

脑中位PFS和18个月的PFS率

在所有两组中，均观察到68个脑进展事件。A组和B/C组发生脑PD的中位时间分别为34.3个月和22.3个月，HR为0.54（90%CI：0.34–0.86），18个月的BPFS分别为82.2%和63.5%。

图. 脑PFS和18个月PFS率

安全性

安全性方面，未见新的安全性信号，两组的安全性均可接受，相差不大。

图. 安全性分析

结论

APPLE试验表明，在EGFR突变的晚期NSCLC患者中，连续ct-DNA监测T790M状态可用于治疗决策。相较于吉非替尼序贯奥希替尼治疗，一线使用奥希替尼治疗的患者颅内病灶进展风险降低，OS相近。未来可能可以通过完善ct-DNA检测提前应用奥希替尼，以降低复发转移风险。

图. APPLE研究结论

点评

来自新加坡国家癌症中心的Daniel Shao-Weng Tan教授受邀点评该研究。

APPLE研究与FLAURA研究i相比，OS结果存在不一样的趋势

首先Daniel教授回顾了FLAURA研究中的PFS和OS数据，数据显示奥希替尼一线治疗优于一代EGFR-TKI药物，但是在FLAURA研究中，对照组所有发生进展的患者中，有47%的患者在进展后交叉使用了奥希替尼，因而这部分患者的OS可能受到交叉治疗的影响。但是APPLE研究中有70%的患者在一线吉非替尼耐药后序贯奥希替尼治疗，显然，APPLE的研究结果与FLAURA研究的数据存在一定的不一致性。

图. FLAURA研究PFS和OS数据

ct-DNA监测T790M状态可用于序贯奥希替尼治疗决策

回顾了EGFR突变的晚期NSCLC患者的靶向用药的策略，其中一代/二代EGFR-TKI耐药后，要根据EGFR T790M的突变状态选择后续的序贯药物。AURA研究I期研究共纳入 253 例EGFR-TKI 治疗后影像学证实为疾病进展的晚期肺癌患者，序贯奥希替尼治疗。整体客观反应率（ORR）为 51%，127 例明确检测到 T790M 突变阳性的 ORR 为 61%，中位PFS为 9.6 个月。61 例未检测到突变的 ORR 为 21%，中位 PFS 为 2.8 个月。

图. AURA研究PFS和ORR数据

未来探索

Remon教授针对APPLE研究提出3个问题，能采用序贯策略治疗EGFR突变的NSCLC吗? 能否进一步改善成本效益比? 有没有病人亚群可以从一线奥希替尼中受益?

对于这些问题，需要从疾病预后的预测因素、一线治疗方案、疗效评估策略以及临床结果数据等不同的维度进行考量。

参考文献

1. Remon Masip1, B. Besse,et al.Osimertinib versus gefitinib followed by osimertinib in
patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer(NSCLC): EORTC Lung Cancer Group 1613 APPLE trial. 2023 ELCC. Abs IO.2.Daniel Shao Weng Tan. 2023 ELCC. Invited Discussant 1O and 2O.

责任编辑：肿瘤资讯-晴天
排版编辑：肿瘤资讯-晴天