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2023 ELCC | 2年OS率47.2%！Amivantamab治疗化疗经治的EGFR 20ins突变，疗效稳健持久

2023年03月31日

编译：MJ

一年一度的肺癌领域盛会欧洲肺癌大会（ELCC）于2023年3月29日~4月1日在丹麦哥本哈根以线上线下相结合的形式盛大召开。Proffered Paper 1专场报道了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的最新研究进展，其中，Amivantamab（JNJ-372）治疗含铂化疗经治的EGFR 20外显子插入突变（ex20ins）晚期NSCLC的长期疗效、安全性和疗效预测标志物（摘要号3O）令人瞩目。

EGFR ex20ins是发生率仅次于EGFR常见突变19del和21L858R的第三大EGFR突变。基于CHRYSALIS研究，EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab（JNJ-372）已于2021年5月获得FDA批准用于治疗既往铂类化疗后进展的携带EGFR ex20ins突变的晚期NSCLC患者。既往报道中位随访9.7个月的数据显示，Amivantamab在推荐2期研究剂量（1050mg<80kg；1400mg≥80kg）下单药治疗的客观缓解率（ORR）达40%，缓解持续时间（DoR）达11.1个月。本次ELCC大会报道该研究的长期结果。

图. CHRYSALIS研究设计

研究结果

共有114例多线经治的患者接受分析，其中，亚裔患者59例（52%），基线伴脑转移患者29例（25%），既往中位2线经治。

截至2022年9月12日，中位随访19.2个月，中位治疗时长7.5个月，48例（42%）患者仍存活。长期随访结果显示，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，2年PFS率达13.7%；中位总生存期（OS）为23个月，2年OS率达47.2%。研究者评估的ORR为37%，中位DoR为12.5个月。

图. PFS和OS

亚组疗效分析

基于既往治疗的亚组疗效分析显示，无论患者既往接受的治疗类型如何，以及对既往铂类化疗的疗效如何，Amivantamab均带来一致的获益，ORR可达31%~52%。也如之前报道的一样，年龄、性别、人种、基线ECOG PS评分、既往治疗线数、基线脑转移等亚组未见疗效差异。

图. 基于既往治疗的亚组疗效分析

持久获益相关分析

48例（42%）患者获得持久的临床获益，他们接受Amivantamab治疗超过12个周期。15/114例（13%）患者仍在接受Amivantamab治疗，中位治疗时间2.6年，其中7例无疾病进展，8例进展后接受治疗。

图. 长期临床获益

单变量分析显示，ECOG PS评分0分与持久的临床获益相关（P=0.021）。体重不足的患者具有更短治疗时间的趋势。

图. 持久临床获益的人口统计学预测因子

仅在＜12个周期治疗组中观察到基线RAS/RAF/MEK通路异常的患者，即基线无RAS/RAF/MEK通路异常的患者获益更持久。此外，达到部分缓解或更好疗效的患者获益更持久。

图. 基线是否RAS/RAF/MEK突变与持久获益的关系

安全性

安全性方面，未见新的安全性信号，治疗相关剂量中断、减量、停药的发生率分别为29%、18%和7%。皮疹和输注相关反应仍然是最常见的毒性反应。

点评

来自Beaumont RCSI癌症中心的Jarushka Naidoo教授受邀点评该研究。目前，美国FDA批准用于治疗既往铂类化疗后进展的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者的药物有Amivantamab和莫博赛替尼（TAK-788），莫博赛替尼也在今年1月获得NMPA批准。同样是针对铂类化疗经治的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者，莫博赛替尼160mg QD治疗114例患者（PPP队列，包括6例剂量递增队列+22例剂量扩展队列1+86例EXCLAIM队列患者），经独立审查委员会（IRC）确认的ORR为28%，中位PFS为7.3个月，中位OS为24个月，中位DoR为17.5个月。而本次报道Amivantamab治疗的ORR更高，为37%；中位PFS、OS与莫博赛替尼相当，分别为6.9个月和23个月；中位DoR较短，为12.5个月。

表. EGFR 20ins领域重要研究及数据汇总

（蓝色：含铂化疗经治；橙色：初治）

生物标志物探索

分析与持久效益相关的生物学特征，Naidoo教授提出了3个问题：

1、哪些特定的RAS/RAF/MEK异常会导致不良结局？明确这些标志物将有助于我们筛选那些需要联合治疗的患者。

2、较早停药的患者具有怎样的ctDNA特征？该问题将帮助我们更好的理解获得性耐药的机制。

3、持久获益的患者是否ctDNA清除？关于这个问题，目前正在进行一系列ctDNA的分析。

未来探索方向

未来，值得关注的问题有以下4点：

1、EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的靶向治疗是否会向一线推进？未来的3期EXCLAIM-2研究（莫博赛替尼vs 化疗）和PAPILLON研究（Amivantamab+化疗 vs化疗）将带来解答。

2、脑转移患者是否应采取不同的治疗？目前正在开发的可透过血脑屏障的EGFR ex20ins靶向药物有ORIC-114和BLU-451，值得期待。

3、是否应该根据ex20ins的类型进行治疗？

4、获得性耐药机制是什么？

经过19.2个月随访，中位2线经治的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者接受Amivantamab治疗的中位OS为23个月，2年OS率为47%，13%的患者仍在治疗中，中位治疗时间2.6年。铂类化疗经治患者中，无论治疗类型，Amivantamab均带来一致的获益。持久的临床获益（治疗≥12个周期）与1）更好的PS评分；2）有缓解；3）基线无RAS/RAF/MEK通路异常；相关。未见新的安全性信号，治疗相关停药率低。目前，3期PAPILLON研究（NCT04538664）正在探索Amivantamab+化疗 vs 化疗前线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC。

参考文献

1. P. Garrido Lopez, N. Girard, B.C. Cho, et al. Long-term efficacy, safety, and predictors of response to amivantamab among patients with post-platinum EGFR Ex20ins-mutated advanced NSCLC. 2023 ELCC. Abs 3O.2. Jarushka Naidoo. 2023 ELCC. Invited Discussant 3O and 4O.

责任编辑：肿瘤资讯-晴天
排版编辑：肿瘤资讯-晴天