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【苏州淋巴瘤论坛】马军教授：如将不尽，与古为新！再创血液肿瘤治疗新景象

2023年03月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

万物更新，春山可望。2023年3月24日～25日，第九届苏州淋巴瘤会议盛大召开。本次会议秉持既往高质量办会理念，邀请了国内外知名淋巴瘤领域专家聚焦临床诊疗中的难点、热点问题，从多学科诊疗（MDT）、临床研究、淋巴瘤精准治疗等方面进行深入探讨。近几十年，血液肿瘤药物研发取得了一系列重大突破，显著延长了患者生存期，并引领了肿瘤领域的发展。本次会议期间，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授以《血液淋巴恶性靶向和细胞治疗回顾与现状和Best ASH”为题，梳理了血液肿瘤药物发展脉络，并对中国未来创新药发现发展提出建议与期待。【肿瘤资讯】特邀马军教授针对血液肿瘤治疗发展史上的重要里程碑事件进行了盘点，并剖析了中国抗肿瘤创新药发展中现存的短板。

马军

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长
白血病·淋巴瘤杂志总编辑
原中国临床肿瘤学会（CSCO）主任委员
原中华医学会血液学分会副主任委员

回首向来风雨路，初心如磐谱华章

马军教授：近六十年来，医学进展非常迅速。而在血液肿瘤治疗方面，近二三十年来尤其发生了翻天覆地的变化，其中，最早的靶向治疗探索就始于白血病。

回顾血液肿瘤发展历程，首先第一个创新就是诺贝尔奖获得者Thomas教授于60年前开创了异基因造血干细胞移植治疗白血病的新时代，这种治疗手段能够治愈白血病。

第二个创新发现则是小分子抑制剂。1960年，世界上第一个肿瘤特异性标记（Marker）也就是费城染色体（Ph）被发现。随后，科学家们明确Ph为染色体易位所致，并且这种染色体异常存在于慢性髓系白血病（CML）患者中。90年代中旬，美国的医学科学家们成功研发酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能克服Ph这种染色体异常，极大程度上改善了CML的疗效及预后。因此，2001年美国首先批准了TKI治疗CML。TKI自上市至今已在临床应用了22个年头，使CML患者的无病生存率和总生存率均超过92%。TKI的应用已经使CML成为与高血压、糖尿病一样可以全程化管理的慢性病，患者可以带瘤长期生存，成为血液肿瘤史上的重大里程碑事件。

其次，追溯单克隆抗体的发展史，第一个单克隆抗体出现于1987年，最早被用于白血病造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病（GvHD）的治疗，但该药由于存在结构上的问题，疗效差、副作用大，因此在90年代初就被叫停。在随后的几十年内，医学科学家们不断探索，终于在1997年美国著名血液肿瘤专家Ron Levy教授成功研发了抗CD20单克隆抗体，也就是现在临床上广被知晓的利妥昔单抗。利妥昔单抗与CHOP方案组成的R-CHOP方案成为弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗的金标准，可使这类淋巴瘤患者的5年无病生存率高达72%。利妥昔单抗在淋巴瘤中的成功应用，使单克隆抗体这种靶向治疗成为肿瘤治疗发展史上的又一重大里程碑事件。

血液肿瘤治疗史上的另一个突破点是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗。2012年，宾夕法尼亚大学June教授首次将CAR-T技术应用于急性B淋巴细胞白血病患者Emily的治疗，大约1个月后，Emily体内肿瘤细胞即全部消失，至今Emily已无病生存10年。CAR-T细胞治疗目前已成为血液肿瘤治疗领域发展非常迅猛的技术，开创了细胞治疗的新纪元。

免疫治疗在肿瘤领域也当属突破性进展。2014年，由美国Allison教授和日本本庶佑教授研发的程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）单抗被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于黑色素瘤，随后又增加了霍奇金淋巴瘤等适应证。

另外，中国血液病史上还有一项重大发现。回溯到1971年，哈尔滨医科大学附属第一医院韩太云药师发现三氧化二砷治疗早幼粒细胞白血病（APL）疗效显著，三氧化二砷的诞生开创了血液肿瘤靶向凋亡治疗的先驱。随后，马军及哈尔滨小组采用三氧化二砷联合全反式维甲酸双诱导治疗APL完全缓解率高达92%，成功改变了全球治疗APL的理念，开创了白血病治愈性治疗的开端。

从60年代至今，这些血液病治疗领域的突破性进展奠定了肿瘤精准治疗、免疫治疗、个体化治疗的基础。而在这些新型治疗药物或方案不断层出的时代，规范化治疗是重中之重。回顾整个肿瘤治疗发展的历史长河，血液肿瘤治疗领域的这一系列突破性进展推动了小分子靶向药物、单克隆抗体、抗体偶联药物、双特异性抗体以及CAR-T细胞治疗在整个肿瘤治疗领域的发展，助力了整个肿瘤领域进入精准治疗时代。目前大多数肿瘤尚不能治愈，所以当前的目标是使患者能像慢性病一样通过全程管理能够获得长期无病生存。“生命至上，生命高于一切”。如果要达到“健康中国2030年实现总体恶性肿瘤5年生存率提高15%”的重要目标，我们任重而道远。

东风浩荡征帆满，豪情满怀谱新篇

马军教授：目前中国的“First-in-class”药物仍较为匮乏，总结起来主要有三个问题有待解决。

第一，缺少资金投入。制药企业应将收入的10%～20%用于创新药的研发，但我们国家这一比例还不足10%，所以很难为“First-in-class”药物的研发提供资金保障。

第二，我们国家缺乏源头创新。我们国内目前大多数新药都是“Me-too”和“Me-better”药，“First-in-class”药物罕见。自2015年全球首个HDAC抑制剂西达本胺作为中国首创抗肿瘤药物出现至今，我们国家每年或每几年会诞生寥寥无几的“First-in-class”药物，仍属第三世界梯队。而第一世界梯队是美国，美国每年有十几个甚至更多的“First-in-class”药物被研发出来。第二世界梯队是英国和日本，每年有2～5个“First-in-class”药物问世。尽管如此，我认为我们中国现在每年只要能研发出1个“First-in-class”药物就实属了不起。从仿制到“Me-too”再到“Me-better”再到“First-in-class”，这个过程漫长且艰辛。基于此，国家药监局和政府提出了抗肿瘤药物研发的指导原则：一要创新，提高优效性；二要保证安全性。我想我们国家“源头创新”匮乏的局面应该改变。

第三，缺乏经验丰富的临床研究团队。美国单个医院就拥有38个顶级的临床团队，全球顶级的美国MD安德森癌症中心拥有多达130个国际顶级的临床研发团队，而我们国家做血液肿瘤的顶级临床研发团队不足10个，并且在国际上担任研究PI的专家也非常少。

所以，中国临床肿瘤学会自成立至今，始终贯彻“团结、协作、创新”的理念。我们国家抗肿瘤新药的发展从仿制到“Me-too”再到“Me-better”再到“First-in-class”，走过了近25个年头。可喜可贺的是，从2015年至今，“Me-better”药物或优化结构的“Follow First-in-class”新药越来越多。所以，我有信心在未来的10～20年内，中国抗肿瘤创新药的研发将会冲进第二世界梯队，甚至赶上第一世界梯队。道阻且长，行则将至；行而不辍，未来可期。前方的路会有曲折，但充满希望。

责任编辑：Amiee
排版编辑：XF

2023年03月31日

颜昕

漳州市医院 | 乳腺外科

血液肿瘤治疗新景象