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2023年的欧洲肺癌大会（ELCC）于2023年3月29日至4月1日如期展开。在本次会议上，首个探索达拉非尼联合曲美替尼对比其他治疗方案用于中国BRAF突变人群的真实世界研究以壁报展示形式公布，再次印证了达拉非尼联合曲美替尼方案治疗BRAF突变非小细胞肺癌的优异疗效。【肿瘤资讯】特别邀请北京肿瘤医院赵军教授、中国医科大学附属第一医院金波教授，为我们解读此次研究的数据及意义。
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科 副主任
肿瘤内科教研室主任
北京医学奖励基金会 肺癌青年委员会 主任委员
中国抗癌协会 呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
肿瘤防治研究杂志 编委
中国肿瘤临床杂志 审稿专家
Chinese Journal Оf Cancer Research 审稿专家
专业特长
从事肿瘤临床工作近18年，在胸部肿瘤尤其是肺癌的多学科综合治疗上有丰富经验及深厚的学术造诣，擅长肺癌规范化 、个体化多学科综合治疗及气管镜 、TBNA、内科胸腔镜等局部治疗及操作。
研究成果
2008年获得北京肿瘤医院北京市肿瘤防治研究所所内基金，先后获得教育部科技成果二等奖、华夏科技成果二等奖及北京市科技进步三等奖、中华医学奖三等奖等奖励。
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科 副主任
中国老年医学学会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会化疗专委会常委
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会委员
中国医学教育协会肿瘤免疫治疗专委会常委
中国医药教育协会疑难肿瘤专委会常委
CSCO心脏病学专委会常委
CSCO神经系统肿瘤专委会委员
CSCO血管靶向专委会委员
北京肿瘤防治研究会肺癌专委会副主任委员
北京肿瘤防治研究会免疫专委会副主任委员
北京医学奖励基金会肺癌青委会常委
BRAF突变迎来靶向治疗方案，中国BRAF突变人群探索有限
赵军教授：随着肺癌精准治疗研究不断深入，包括BRAF突变在内的一些少见突变渐渐浮上水面，成为重要的治疗靶点。虽然BRAF突变的发生率在1%~5%，被视为少见靶点，但我国肺癌每年有将近70~80万的新发人群，因此BRAF突变肺癌患者的数目不容小觑。
BRAF突变是不良预后因素之一，相关患者更加容易发生脑转移、骨转移等远处转移，而这部分患者对于包括化疗、免疫治疗在内的常规治疗并不十分敏感，疗效往往不令人满意。随着精准靶向治疗时代的到来，临床中更加追求“有靶打靶”的治疗策略，针对BRAF突变人群，采用更加有针对性的靶向治疗，有可能带来更好的生存预后。
金波教授：在2017年，达拉非尼联合曲美替尼这一双靶方案已经在美国获批FDA批准用于BRAF突变肺癌的治疗。可喜的是，2022年3月，达拉非尼联合曲美替尼也在中国获批用于BRAF V600突变阳性转移性NSCLC患者的治疗，成为我国首个且目前唯一获批用于BRAF V600突变晚期NSCLC的靶向治疗方案，使我国BRAF V600突变肺癌患者有望得到更好的治疗。
由于BRAF突变较为少见，既往探索BRAF突变NSCLC治疗选择的研究较少，且多为单臂研究，其数据也主要是基于欧美人群，我国患者的相关数据相对有限。此次 2023 ELCC大会上，我们发布了一项针对中国BRAF突变NSCLC的真实世界研究，除了报道该人群的流行病学和临床特征外，还主要探索了达拉非尼联合曲美替尼方案对比其他治疗对中国BRAF阳性NSCLC的真实世界疗效，填补了国内相关领域的空白。这项研究以真实世界数据为证据，探索了在中国人群中针对BRAF突变NSCLC的最优治疗选择。
中国BRAF突变患者肿瘤负荷高，双靶方案真实世界疗效令人惊艳
赵军教授：此次发表的真实世界研究除了来源于基因众筹平台的各位临床专家的数据，多数是基于LANDSACPE项目，是我们和国内5家基因检测公司持续合作的肺癌患者专病库。在目前为止超过10万人的最大的中国人群样本量的数据库中，研究观察到有3.2%的患者检测出存在BRAF突变，在腺癌、鳞癌中的比例分别为3.4%和2.1%, 其中BRAF V600E占所有BRAF突变NSCLC患者的29%，且超过94%为肺腺癌患者。
此外研究还回顾性分析了从2015年到2022年我们国内两家中心共129例BRAF突变阳性非小细胞肺癌的基线特征、真实世界治疗情况，并且比较了不同治疗方案（传统化疗、免疫治疗、靶向治疗）的疗效。研究结果显示，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗组中位PFS达到了25个月，是一个非常惊人的数据。12个月的PFS率为67%，也就是有将近70%的人在12个月内无进展， 24个月的PFS率达到52%。这些数据均优于化疗、免疫等其他治疗方案8-11个月的一线PFS，达拉非尼联合曲美替尼在BRAF突变NSCLC一线治疗方案中遥遥领先，这与既往西方人群中的数据具有一致性。这是到目前为止，探索BRAF治疗模式样本量最大的一项中国人群研究。达拉非尼联合曲美替尼治疗中国BRAF突变非小细胞肺癌人群的疗效得到了真实世界数据的验证，为达拉非尼联合曲美替尼在临床中一线应用提供了坚实的证据。
表1：一线治疗组真实世界中位PFS、12个月PFS率及24个月PFS率
图1：达拉非尼联合曲美替尼一线治疗真实世界PFS与a）化疗，b）以免疫为基础的治疗和c）其他治疗的对比
而达拉非尼联合曲美替尼获批不久，之前未在一线治疗中使用达拉非尼联合曲美替尼方案的患者该如何制定后续治疗方案？本次真实世界研究同样给出了答案：在二线治疗中，达拉非尼联合曲美替尼组患者的中位PFS未达到，也就是一线未使用达拉非尼联合曲美替尼双靶方案的患者，在二线治疗中开始使用该方案仍能获得优于其他治疗方案的获益。
金波教授：通过此次真实世界研究，我们发现BRAF突变人群在不同性别、是否吸烟这两个因素中的分布比例相当，在不同PD-L1表达水平中占比也是相似的，这与既往的研究一致。BRAF突变更多地出现在腺癌患者中，占比约86%，同时有51.6%的患者出现了远处转移，其中以骨转移、脑转移较为多见。这提示我们BRAF突变肺癌的恶性程度比较高。
基于全面的NGS的数据，研究报道了BRAF突变在中国人群中的发生情况。在112例接受NGS检测的患者中，大约71.4%存在共突变，其中TP53共突变发生率最高，达38.4%。此次研究中观察到BRAF患者的共突变率略高于既往研究报道，可能与大部分患者接受NGS大panel检测有关。
中国真实世界研究再次验证既往研究结果，中国患者可能获益更多
赵军教授：这项真实世界研究的数据和既往达拉非尼联合曲美替尼研究的数据契合。在达拉非尼联合曲美替尼的全球注册临床研究BRF113928中，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF突变非小细胞肺癌的客观缓解率（ORR）为63.9%，中位缓解持续时间（DoR）达到15.2个月，中位PFS为14.6个月，中位总生存期（OS）达到24.6个月，超过1/5的患者实现了五年长生存的目标。
在中国的注册临床研究中，初治或经治BRAF突变非小细胞肺癌患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗，经独立评审委员会（IRC）评估的ORR高达75%，优于全球注册研究中的数据，提示达拉非尼联合曲美替尼对于中国患者或可带来更好的疗效。
金波教授：在欧美人群的真实世界研究中，达拉非尼联合曲美替尼方案同样展示出了惊艳的效果。在法国的真实世界研究中，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者的中位PFS达到16.8个月，中位的OS能达到21.8个月。另外在2021年ESMO大会上报道的一项美国真实世界的研究中，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗 BRAF V600突变非小细胞肺癌OS也达到29.3个月，与免疫治疗联合化疗方案相比OS延长将近一年，与免疫单药治疗相比OS延长超过1.5年。
本次发布的达拉非尼联合曲美替尼中国真实世界研究中，达拉非尼联合曲美替尼组的PFS达到25个月，在数值上似乎优于欧美人群的数据，这与此前的研究结果相互印证，进一步提示达拉非尼联合曲美替尼对于中国患者可能带来更好的疗效。
肺癌患者应进行全面基因检测，达拉非尼联合曲美替尼为BRAF V600突变一线优选
赵军教授：此次BRAF突变非小细胞肺癌中国真实世界研究的发表，对于国内BRAF V600突变非小细胞肺癌治疗是有很大参考意义的。达拉非尼联合曲美替尼方案不仅在临床研究中表现优异，并且可以延伸到真实世界中。另外，中国患者无论在临床研究或是真实世界中，使用达拉非尼联合曲美替尼治疗后都有着优于欧美人群的获益。
BRAF V600突变患者人群并没有非常明显的临床特征，但其预后非常不理想，所以所有肺癌患者都应该尽早进行全面的检测，如果有阳性驱动基因则应尽快选择合理的靶向药物进行治疗。从研究中看到，一线达拉非尼联合曲美替尼方案相对于免疫治疗或化疗，可以更有效地延长PFS。本次真实世界研究发布，再一次印证了达拉非尼联合曲美替尼的优越疗效，并且支持其作为BRAF V600突变非小细胞肺癌一线治疗的首选方案。目前达拉非尼联合曲美替尼也已经被包括NCCN指南、ESMO指南在内的国内外各大指南推荐作为BRAF V600突变的非小细胞肺癌一线用药。
金波教授：此次真实世界研究纳入的患者中，共突变发生的比例较高，但亚组分析并没有观察到某个特定共突变会对达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌的疗效产生影响。既往临床研究中也观察到存在IDH1、KRAS、PIK3CA等共突变的患者接受达拉非尼联合曲美替尼的疗效不受影响。
另外，研究显示对于二线使用达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者，其生存获益也优于其他治疗方案。随着达拉非尼联合曲美替尼被纳入医保目录，可及性进一步提高，相信达拉非尼联合曲美替尼可以造福更多的BRAF V600突变非小细胞肺癌患者。
研究第一作者郏博与研究壁报在2023 ELCC会场
MCC号TML23032480有效期2024-03-30，资料过期，视同作废。
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排版编辑：Lillian
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