近日，PPD全球副总裁PanteliTheocharous博士和北京大学肿瘤医院副院长宋玉琴教授共同撰写并发表于European Biopharmaceutical Review （EBR）的一篇文章，综合阐述了2023年细胞疗法在中国的进展，面临的挑战和机遇。
尽管近年来嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法蓬勃发展，但仍存在某些缺陷。中国细胞和基因治疗（CGT）生态系统的许多方面 – 如外国投资监管、医保报销的不确定性、技术和知识产权（IP）本地化的要求以及医疗服务提供者能力的差异—对CGT产品的成功商业化提出了重大挑战。
想要在中国CGT市场取胜的外国和国内企业都需要以独特的商业模式解决这些本地细微差别。他们需要通过围绕市场准入、监管、投资组合、IP和商业可行性等方面执行自己的战略并建立卓越矩阵来衡量其成功。他们还应考虑如何有效地利用日益丰富的本土创新，并开发专门知识，通过生态系统伙伴关系在全球开发这些IP。CAR T细胞交付的物流过程很复杂，因为细胞产品需要医院和行业之间及时长途转运。因此，将商业化的CAR T细胞运送到临床癌症治疗中需要详细而谨慎的计划、资源分配和对现有的基础设施的利用。
在商业化的CAR T细胞交付前后，应该解决几个问题，包括以下几个方面：
（1）医院或公司或两者在体外和动物模型中进行CAR T细胞研究和开发；
（2）医院伦理委员会批准并在www.chictr
.org.cn或www.clinicaltrials.gov上注册；
（3）患者招募和入组；
（4）根据医院和公司监督的标准操作规程，在药品生产质量管理规范（GMP）设施中生产CAR T细胞；
（5）医院和公司之间在外周血采集和CAR T细胞输送方面的桥梁；
（6）CAR T细胞输注和输注后护理管理；
（7）财务和临床数据影响。
引言
2017年8月，诺华公司的tisagenlecleucel成为全球首个嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，获得批准治疗急性淋巴细胞白血病（ALL），紧随其后的是吉利德的axicabtagene ciloleucel，适用于某些特定类型的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。首次获得美国监管授权后，两种疗法于次年在欧洲获得批准。
首次批准发生在美国，这说明2010年中期CAR T开发主要集中在西方国家，更具体地说是美国。在2010年至2014年间，超过一半的CAR T细胞疗法新发现是由美国公司开发或共同开发的。然而，到2021年，这个比例已经下降到不到新药的三分之一。这种下降归因于中国公司正在开发的新CAR T细胞产品数量大幅增加，而美国对CAR T疗法关注度不是下降而是保持稳定。
根据制药技术公司的一项分析，中国CAR T疗法的发展现在似乎明显超过西方的研究。CAR T类药物目前占中国公司研发的新药的10%以上，而美国公司研发的药品仅占2%。此外，目前中国公司正在研究的CAR T疗法数量比美国公司研发的CAR T疗法高出约50%。
欣欣向荣的景象
推动中国CAR T发展的几个独特因素：对此类治疗的需求、政府支持、资本流入以及中国科学家推动的的本土研究，包括开展研究者发起的试验（IIT）。
CAR T是一种复杂类型的细胞治疗，其中免疫T细胞被工程化以表达与肿瘤细胞上的某些蛋白质结合的嵌合抗原受体。与其他类型的药物相比，CAR T需要更严格的生产和给药依从性，这使得它们的开发资源密集且昂贵。因此，全球不同地区的发展受到阻碍，因为需要对R&D、生产和科学专门知识进行大量前期投资，以建立一个CAR T友好型生态系统。
目前，CAR T疗法主要适用于淋巴瘤。然而，与西方国家相比，中国实体瘤的发病率仍然很高，具有显著的未满足的医疗需求。因此，各级政府大力鼓励创新治疗，增加对科学家的资助，以支持与细胞治疗相关的研究。几年前，中国政府有意识地积极支持CAR T的本土创新开发，并投入大量资金和资源，建立对此类研究至关重要的医院和基础设施。
在此基础上，现有数据表明在CAR T治疗的应用方面，中国处于领先。在2010年至2014年期间，GlobalData发现大约90种CAR T正在开发中，到2021年，这个数字增加到300多种。尽管研究数量显著增加，但在中国注册的大多数临床试验是早期、小规模研究，患者数量有限。然而，中国的研究目标与其他国家是一致的。中国科学家在工程双靶或多靶CAR-T方面做出了巨大努力。这是一种创新方法，同时需要在临床阶段进行进一步研究。
一直以来，CAR T治疗未被纳入国家报销药品目录/省报销药品目录（NRDL/PRDL），这是患者获得治疗的主要障碍，最终限制了CAR T治疗在中国的市场价值。最近推出了由政府和保险公司共同支持的“惠民保保险”。它不仅涵盖了昂贵的CAR T，而且使普通人群能够获得细胞治疗，并扩大了细胞治疗的商业市场，从风险投资和投资角度来看，这是一项很有前景的提议。
在政府的鼓励和资金支持下，中国医生正在与研究科学家合作，通过IIT形式开展对细胞疗法的早期临床研究。这些医生还能够在国际会议上与其他国家的同行分享经验，提高临床医生在严格条件下开发这些复杂疗法的热情和动力。这种经常由在国外接受培训后回国的中国科学家带头的鼓励创新和投资的合作研究格局是专业细胞治疗研究发展的另一个促成因素。
生产链将是关键
除非有一个大的资金来源，否则生产一个本土的CAR T是不容易的。即使一个美国学术中心生产CAR T，其相关制造费用可能超过10万美元，但并非所有中心都有GMP设施，以进行大规模地生产。
交付CAR T还需要高度个性化和智能化的复杂方法。CAR T试验必须精心安排，大型一线医院有他们自己的经验丰富的团队，有渴望发起和参与此类研究的研究者和护士，从而加速研究。在中国，这些医院是自给自足和自我管理的，这是CAR T理想的开发环境。
在中国，细胞治疗研究主要在私立医院而不是公立医院进行。在当地主要是大学研究机构与生物技术公司合作，并在后者的资本支持下开展相关研究。虽然一些医院研究实验室有生产设施，但其产能有限。单元式生产是一个相对标准化的过程，但规模化能力需要在基础设施和成本方面给予更多关注。
目前，中国的国家监管越来越严格，国家卫生健康委员会的药品生产质量管理规范(GMP)认证也越来越规范化。疫情过后，新一轮政府GMP认证检查即将开始，对生产环境及相关生产条件有更严格的规定，以确保更高的质量水平。
虽然大多数CAR T的开发由美国和中国的商业公司主导，但两国的大学和医院都定期参与CAR T的开发。例如，在中国，这些医院包括中国人民解放军总医院、北京大学肿瘤医院和研究所，以及浙江大学医学院附属第一医院。
在北京，CAR T研究包括大学、临床研究人员或小型初创公司，他们没有能力建立自己的生产线。为应对这一挑战，北京市政府在都市科技园区建立了一条统一的生产线，为研究人员和初创企业提供可租赁的生产空间，以降低研发成本。此外，浙江大学依托其附属医院的专业能力和政府的资金支持，投资于医院、病房、生产线和专业服务，作为差异化运营模式的一部分。
因此，整个中国生态系统促进了医院参与临床研究。国家政策鼓励建立“研究医院”和支持资金。医院政策鼓励各部门竞争建立药物临床试验质量管理规范（GCP）基地和培养临床研究骨干。临床医生通过参与临床研究获得数据、发表文章并获得专业发展。这确保了全面关注临床阶段研究，而不仅是关注商业用途。
中国在这一领域的竞争力表现为自2010年以来，参与开发大部分CAR T药物的10家公司中有六家是在中国。虽然最初全球批准的CAR T产品来自于大型制药公司，如诺华公司和百时美施贵宝，但在中国，当前CAR T研究主要是由专业生物技术公司开展的。对于中国十大CAR T开发者而言，自2010年以来，他们的开发管线中80%以上是CAR T治疗。
与多家中国制药合作者合作-上海雅科生物科技有限公司（17）；亘喜生物技术（1）；科济生物医药(上海)有限公司（1）；恒润达生（1）；南京北恒生物科技有限公司（1）来源：GlobalData Pharma Intelligence Center
在中国申办CAR-T临床试验的前5家中国公司（截至2021年8月17日）
去年，首批对CAR T研究产生影响的中国公司中的一家：传奇生物科技获得了美国食品药品监督管理局（FDA）对ciltacabtagene autoleucel的批准，该公司与杨森生物技术共同开发治疗多发性骨髓瘤。Carvykti在中国已经获得突破性疗法认定。从中国获得的Carvykti的令人印象深刻的最初疗效数据对正在美国进行的研究具有指导意义，这些研究目前正探索多发性骨髓瘤的更早期的治疗线。
利用本地团队的临床经验参与全球项目
尽管中国有更多的CAR T正在进行中，但迄今为止，中国监管机构国家药品监督管理局（NMPA）仅批准了两种CAR T疗法：吉利德的Yescarta（与复星凯特共同开发用于中国市场）和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液(倍诺达)，后者于2021年9月成为第二个获批治疗药物。
几个因素影响了CAR T在中国上市的步伐，这也强调了在某种程度上需要全球协调。根据试验用新药研究标准，伦理委员会程序需非常规范，无论是跨国公司（MNC）还是处于研发模式的初创企业。特别是对于国内小型初创企业，缺乏早期临床经验数据尤其受限，因为这些数据需从参与全球研究获得。此外，考虑中国能否参与MNC申办的研究往往基于以往的经验和数据生成。
CAR T细胞输注管理和输注后护理需求非常重要，并影响研究质量和患者转归。首先，研究终点的选择应严格，并且应谨慎选择具有丰富经验的研究中心。治疗过程管理也应严格规范；否则，可能导致不良事件增加，产生不合格数据。
建议申办方提前与研究中心沟通，以统一实施临床过程并对研究进行适当监督。此外，各中心亦随时积极分享经验，以统一标准，确保研究质量，从而使患者获益最大化。
北京大学肿瘤医院于2021年发表了CAR-T细胞治疗淋巴瘤全流程管理原则。旨在分享患者筛选、外周血单个核细胞采集、桥接治疗、淋巴细胞清除化疗、CAR T细胞输注、输注后不良事件的监测与治疗、输注后长期随访的经验，以便指导临床医生更好地对患者使用CAR T。
有趣的是，在中国招募患者并不是一个挑战。鉴于已获批的两种CAR T药物的价格，新的CAR T治疗的临床研究对符合条件的患者（无需自费即可获得昂贵的治疗）特别有吸引力，并且患者有加入细胞治疗试验的强烈意愿。此外，在临床获益方面，约40%的患者在治疗后能实现无病生存期；因此，患者对于创新治疗的积极性非常高。
尽管COVID-19对全球试验产生了破坏性影响，但中国的研究总体上仍在继续，CAR T疗法也是如此。现在COVID-19已经局部控制在特定区域，门诊量基本恢复到3年前的水平。
CAR T研究的类型和目标
当前的研究趋势证实了近10年来在CAR T领域的研究关注点和取得的成功。虽然早期的CAR T治疗是个性化的，但针对相对罕见血液肿瘤的CD19抗原的自体治疗，随后的发展已经扩展到几种癌症类型的同种异体或现成的治疗。根据美国和中国最初的批准，CAR T药物开发的最常见适应症是血液肿瘤。事实上，中国公司研发的60%的CAR T药物和55%的美国CAR T药物将血液肿瘤列为上市适应症。
CAR T治疗需要一种靶抗原，该抗原在肿瘤中是普遍存在的（并且理想地具有排他性）表达，这是血液系统癌症的情况。因此，在实体瘤中开发这种模式仍然具有挑战性。尽管如此，自ALL和B细胞淋巴瘤的初步成功以来，美国对CAR T治疗的关注正在缓慢转移，目前21%的CAR T治疗是针对实体瘤设计的。然而，在中国，情况似乎并非如此，只有9%的CAR T针对实体瘤开发。全球CAR T研究下降的一个潜在原因是有效的双特异性抗体的增加。这提供了一个现成的替代品，可以与CAR T竞争，甚至有可能超越它们。到目前为止，疗效信号是令人鼓舞的，这些抗体也可以更容易地用于较小的社区医院。
本地研究与多国研究及患者准入
尽管两种NMPA批准的CAR T疗法尚未在中国的大型保险中承保，但几百名患者已经通过私人资助或个别公司的基于结果的报销计划接受了这些药物。倍诺达是一种国内生产的CAR T，很可能会被纳入下一次NRDL更新，因为相比国际公司提供给的药物，国内生产的药物可能更受欢迎。
中国政府支持地方科学研究，但不影响医院和政策。目前，许多项目由三方：大公司、国家或地方市政府、医院直接资助。各医院主要与公司/申办方合作开展临床研究。对于在中国进行研究的海外申办方来说，最大的国际挑战来自跨境细胞生产过程。一般的跨国公司在中国没有生产工厂，所以细胞先出口后进口。这涉及非常复杂的文件准备、人类遗传资源管理局的批准和详细的海关程序。各级医院管理者必须记录和签署，这造成了巨大的行政负担。
这一国际过程通常需要7-8周，在此期间患者必须等待，这可能会影响总体研究结果。但是，如果细胞在中国生产，周转时间可以缩短到四周以内。需要考虑入境和出境程序的管理，建议海外申办方提前确定合格且合规的生产和服务供应商，用于在中国开展国际细胞治疗试验。这可以缩短等待时间并改善研究结果。此外，考虑到运输成本，国内申办方目前一般不在偏远省份进行研究。患者只能前往一线城市的医院参加研究或接受治疗。在初次开展研究的中心间分享经验并实施支持性基础设施可能有助于扩大患者获取的能力。
结论
在总共评估的868项临床试验中，大多数正在进行的CAR T细胞临床试验在中国。（中国也有自己的临床试验资料库，所以这个数字可能被低估）。值得注意的是，这其中大量的CAR T临床试验是由行业和政府资助的，这可以解释与低收入和中低收入国家或地区相比，该地区研究的多样性。
CAR T治疗目前在有限数量的癌症中心进行，并且主要在住院患者环境中给药。此外，药物公司和生物技术初创的CAR T细胞产品占临床试验研究的大多数，但是学术CAR T细胞产品正在获得发展，并有望与商业产品竞争。事实上，由于生产自动化方面的技术改进，CAR T细胞的“内部”生产可以降低集中生产的成本，并且不需要运输和处理白细胞分离产品，节省了时间和金钱。
CAR T与其他药物联合给药也可提高治疗效率，临床环境中常用的药物，如免疫检查点抑制剂、BTKi、来那度胺和溶瘤病毒正用于此目的。最近发现CAR T治疗可能与治疗复发性/难治性患者的标准治疗一样有效，CAR T细胞给药作为一线治疗似乎不再与现实相去甚远。这可能代表癌症患者治疗的范式转变，特别是随着监管机构批准新产品，预计未来几年中涉及CAR T治疗的研究将呈指数增长。此外，CAR T有望作为治疗平台，不仅治疗恶性疾病，还能治疗传染病和遗传病。
1 Visit: globaldata.com/media/pharma/faster-approvals-likelymake-car-t-landscape-competitive-china-says-globaldata/
2 Wei J, et al. (2021) 'Clinical development of CAR T cell therapy in China: 2020 update', Cell Mol Immunol 18(4):pp792-804.
3 Lijuan Gou, et al., Chinese Journal of New Drugs 27(5): pp489-493, 2018
4 Visit: greaterbayhealthcare.com/newsinfo/1590321.html
5 Visit: topic.echemi.com/a/huiminbao-ushered-in-the-first-specification-co-insurance-model-or-into-themainstream_119927.html
6 Visit: globaldata.com/media/pharma/faster-approvals-likelymake-car-t-landscape-competitive-china-says-globaldata/
7 Visit: nytimes.com/2022/02/10/health/fda-cancer-drugchina.html
8 Ying ZT, et al. (2021) 'The whole process management principles of chimeric antigen receptor T-cell therapy for lymphoma at Peking University Cancer Hospital', J Leuk Lymphoma 30(11): pp674-684.
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