中国抗癌协会肺癌专业委员会. 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(4):279-290.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20230117-00030
肺癌是中国发病率和死亡率均排第1位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%。BRAF突变在NSCLC患者中的发生率约为1.5%～5.5%，而BRAF V600突变约占所有BRAF突变的30%～50%，BRAF突变患者整体预后较差。目前，关于BRAF突变NSCLC的临床研究探索越来越多，新药研发层出不穷，但国内尚无BRAF突变NSCLC诊疗相关的规范化共识。中国抗癌协会肺癌专业委员会专家组整合国内外BRAF突变相关的指南共识和现有的临床研究结果，结合我国BRAF突变的NSCLC诊疗经验，制定了中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识，针对BRAF突变NSCLC的临床评估、诊疗流程、合理用药、不良反应管理等给出了详细建议，旨在为BRAF突变NSCLC的规范化管理和诊疗提供参考意见。
【关键词】肺肿瘤；非小细胞肺癌；BRAF；BRAF V600；BRAF抑制剂；丝裂原活化蛋白激酶抑制剂
肺癌是居全球恶性肿瘤发病率第2位、死亡率第1位的恶性肿瘤。据统计，2020年我国肺癌新发病例约82万例，死亡病例约72万例，其发病率和死亡率位居恶性肿瘤首位。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是临床最常见的肺癌类型，占所有肺癌的85%。BRAF是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）/细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinases, ERK）信号通路的关键分子。BRAF突变最初在黑色素瘤中发现，随后在结直肠癌、甲状腺乳头状癌和肺癌等多种肿瘤中检测出BRAF突变。NSCLC中BRAF突变率为1.5%～5.5%，其中以BRAF V600突变最为常见，占所有BRAF突变类型的30%～50%。BRAF突变是晚期NSCLC患者的不良预后因子之一。研究显示，BRAF突变NSCLC患者接受常规化疗或免疫治疗的临床获益有限。虽然BRAF抑制剂单药靶向治疗BRAF V600突变NSCLC患者展现出抗肿瘤活性，但其治疗效果仍不理想。而BRAF抑制剂（达拉非尼）与丝裂原活化细胞外信号调节激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase, MEK）抑制剂（曲美替尼）联用在初治和经治的BRAF V600E突变NSCLC患者中均表现出较好的疗效，客观缓解率（objective response rate, ORR）分别达到64%和63.2%。基于此，美国国家综合癌症网络和欧洲医学肿瘤学会NSCLC指南将达拉非尼与曲美替尼联合方案分别作为BRAF V600E突变（ⅡA级推荐）和BRAF V600突变（ⅢA级推荐）晚期或转移性NSCLC患者的首选治疗方案。中国临床肿瘤学会NSCLC诊疗指南（2022版）也将达拉非尼联合曲美替尼方案作为BRAF V600E突变晚期NSCLC一线治疗的Ⅱ级推荐。
BRAF突变NSCLC发病率低，且无特异性临床表现，因此，在临床实践中选择合适、准确和快速的检测方法，全面筛选出适合靶向药物治疗的目标人群具有重要的临床意义。为规范BRAF突变的检测与治疗，中国抗癌协会肺癌专业委员会组织肿瘤科、呼吸科、胸外科和病理科等肺癌领域专家，基于最新的循证医学证据和临床实践经验，经过多次讨论与修改后形成本共识。
共识形成方法
1. 专家组成员：本共识由中国抗癌协会肺癌专业委员会发起和组织撰写，制定工作组由中国肺癌领域多位专家组成，包括肿瘤科专家、呼吸科专家、胸外科专家和病理科专家等。核心专家组成立时间为2022年11月1日，2022年12月8日召开共识讨论会。2022年12月在国际实践指南注册中心完成注册，注册网址：http://www.guidelines-registry.cn/，注册号：PREPARE-2022CN818。
2. 文献检索：本共识的文献检索数据库包括Pubmed、Embase、Cochrane、中国知网、万方数据知识服务平台和中国生物医学Sinomed，英文检索词以“Non-small cell lung cancer/NSCLC”和“V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1/BRAF”为主；中文检索词以“非小细胞肺癌/NSCLC”和“BRAF”为主。检索时间为建库至2022年11月4日。纳入研究涉及BRAF突变NSCLC相关的系统性综述和荟萃分析、随机对照研究、队列研究、病例对照研究和病例报告等，剔除重复文献、述评、编辑点评、来信、新闻报道以及后续未发表于同行评审期刊的会议摘要。
3. 证据质量和推荐分级：本共识采用专家组投票的形式决定意见推荐分级，将推荐分级分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，推荐分级及其代表意义见表1。
BRAF突变肺癌的分类及其临床特征
BRAF突变是晚期NSCLC患者的不良预后因子之一。BRAF突变可基于信号通路机制和激酶活性分为3个不同的功能类别：Ⅰ类为非RAS依赖型单体，具有高BRAF激酶活性，涉及密码子600（如V600E、V600K、V600D等）；Ⅱ类为非RAS依赖型二聚体，具有中等或高BRAF激酶活性，涉及600以外的密码子（如K601E、L597V/Q/R、G464V）；Ⅲ类为RAS依赖型二聚体，激酶活性受损（如G596R、N581Y/S/I、D287Y）。NSCLC中BRAF V600类突变约占所有BRAF突变类型的30%～50%，BRAF V600突变又以BRAF V600E突变最为常见（约90%）。一项中国BRAF突变NSCLC患者临床病理特征的研究显示，与非BRAF突变患者（948例）相比，BRAF突变患者（28例，其中V600E突变24例）中肺腺癌（分别为89.3%和70.6%，P=0.048）和从不吸烟的患者（分别为78.6%和56.7%，P=0.019）比例更高，两组患者在首次诊断时的年龄、性别、种族、有无转移或疾病分期上差异无统计学意义。
不同BRAF突变类型的组织病理学特征存在差异。Marchetti等的研究显示，在其所纳入的NSCLC患者中，有80% BRAF V600突变型患者的肿瘤组织表现出微乳头状组织型，而BRAF非V600突变的肿瘤组织学异质性更强，仅有12%的患者表现为微乳头状特征。Kinno等的研究显示，BRAF V600突变型NSCLC患者多表现为肺腺癌［96.2%，仅1例（3.8%）为鳞状细胞癌（鳞癌）］，BRAF V600和BRAF非V600突变型NSCLC患者中分别有50%和44%的患者肿瘤组织表现为乳头状或微乳头状组织类型。
不同BRAF突变类型患者的性别和吸烟状态也存在差异。一项研究通过回顾性分析8405例中国Ⅰ～Ⅳ期NSCLC患者血浆或组织样本的测序数据，结果显示，BRAF V600突变多发生于女性。此外，BRAF V600突变可能在轻度或无吸烟史的患者中更常见，而BRAF非V600型突变则多出现在重度吸烟者中。BRAF V600突变是肺癌患者预后较差的因素之一。目前尚无研究BRAF突变类型与年龄、种族或疾病分期相关性的报道。
BRAF基因突变肺癌的检测
1. BRAF基因突变检测的适宜人群：一项关于中国NSCLC患者的调查研究对1680例患者进行多重RT-PCR检测，结果显示，BRAF突变检出率为1.7%，与所有非BRAF突变患者相比，BRAF突变患者肿瘤进展更迅速，表明BRAF突变与NSCLC患者不良预后显著相关。虽然BRAF突变在NSCLC患者中的发生率相对较低（1%～5%），但由于肺癌的整体患病率高，故BRAF突变NSCLC仍存在巨大未被满足的检测和治疗需求。BRAF基因突变主要在肺腺癌或含腺癌成分的肿瘤中常见。肺腺癌患者术后存在复发风险，分子分型可直接指导复发肿瘤治疗方案的选择。因此，对于诊断为肺腺癌（包括含腺癌成分）的患者需进行包括BRAF基因在内的分子检测。诊断为肺鳞癌的患者，也有一定比例存在驱动基因突变，并能够从靶向治疗中获益。因此我们推荐诊断为晚期NSCLC（包括鳞癌）的患者均进行BRAF基因检测，以期筛选出BRAF阳性患者获得更好的治疗选择。BRAF分子基因变异在肺鳞癌和大细胞肺癌等中也有报道，部分患者可从BRAF靶向治疗中获益。一项回顾性队列研究中纳入接受靶向药物治疗的16例中国BRAF V600突变NSCLC患者，包括1例肺鳞癌患者，其中9例患者使用维莫非尼，2例使用达拉非尼，5例使用达拉非尼联合曲美替尼治疗，治疗结束后10例患者获得部分缓解，整体ORR为66.7%。另一项研究报道1例57岁有哮喘病和吸烟史的女性确诊为肺大细胞神经内分泌癌脑转移伴BRAF V600E突变，患者接受达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗10周后获得部分临床缓解，患者持续接受双靶治疗并在脑肿瘤切除术后超过1年肿瘤未复发。
推荐意见 1
所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）的患者均应进行BRAF基因突变检测。对于晚期NSCLC患者，BRAF基因检测能够有效筛选BRAF抑制剂获益人群（推荐分级：Ⅰ级）。
2. BRAF基因突变检测的实验室和技术人员要求：检测实验室室内质控的主要目的是确保实验步骤准确、实验结果可靠和有效。室内质控往往包括设立阴性及阳性对照、检测方法比对、新试剂性能验证及定期抽检等。进行BRAF基因突变检测的实验室应符合国家实验室生物安全有关规定，并通过国内外相关机构的认证，符合国内外卫生管理机构的质量标准。实验室应定期参加相关技术的质控项目（每年至少2次），例如国内国家病理质控中心和国外欧洲分子遗传实验质控网等室间质评项目。检测人员应接受过严格的上岗培训，并获得相关二代测序（next-generation sequencing, NGS）或PCR上岗证书。检测人员应熟练掌握检测技术，严格按照标准操作规程进行操作。
3. BRAF基因突变检测的标本类型：国内外权威指南和共识均推荐优先选择组织标本用于检测BRAF基因突变。肺癌肿瘤组织检测标本通常来源于手术、CT引导下肺穿刺、胸腔镜、纤维支气管镜、超声支气管镜和淋巴结穿刺活检等。当组织检测无法实现时，可考虑采用液体活检对BRAF基因突变进行检测。液体活检指在血液或身体分泌物中进行癌细胞检测的过程，血液检测是临床上最常见的液体活检。液体活检通常检测循环肿瘤细胞（circulating tumor cell, CTC）、循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）、外泌体、微小RNA、外周血循环RNA、肿瘤培养的血小板和循环肿瘤血管内皮细胞，其中CTC、ctDNA 和外泌体是较常检测到的生物标志物。血液或脑脊液的液体活检对比组织标本往往灵敏度较低，但液体活检能够克服肿瘤组织瘤内异质性，有利于肿瘤治疗过程中基因状态的动态监测。
在进行分子检测之前，建议确定检测样本中肿瘤细胞的相对比例，以评估后续检测结果的可靠性。采样时应尽可能多的收集肿瘤组织，当组织不足或无法检测时，通常使用液体活检进行补充。
推荐意见 2
建议优先选用组织标本进行BRAF基因突变检测，若组织标本获取困难，可考虑使用液体活检补充检测（推荐分级：Ⅰ级）。
4. BRAF基因突变的检测方法：BRAF V600突变是肺癌中最常见的BRAF突变，约占NSCLC BRAF突变的30%～50%。目前，可用于BRAF突变检测的方式主要包括多重RT-PCR、NGS、Sanger测序和免疫组化（immunohistochemistry, IHC）等。有研究者分别使用Sanger测序、多重RT-PCR、NGS 3种检测方法对138例NSCLC肿瘤组织样本进行平行检测，结果显示，多重RT-PCR和NGS检测方法的灵敏度和准确性均高于Sanger测序，且多重RT-PCR和NGS检测显示出相似的灵敏度和特异度，检测结果具有高度一致性。有研究者对多个癌种中具有BRAF突变的779例中国患者的组织样本进行Sanger测序、多重RT-PCR和IHC检测，证实IHC（VE1单克隆抗体）对BRAF V600E突变的灵敏度和特异度分别为100%和99%。另有学者使用BRAF突变特异性IHC（VE1单克隆抗体）检查了117例具有BRAF突变的NSCLC肿瘤样本，包括30例非V600突变样本，IHC结果显示，非V600突变样本为阴性，而所有V600突变样本均为阳性，表明IHC（VE1单克隆抗体）法检测NSCLC患者BRAF V600突变是特异性的，在临床实践中可作为NSCLC患者BRAF V600突变的有效筛选工具。多重RT-PCR和NGS对于基因突变的检测具有更高的灵敏度和准确性，而IHC具有操作简单和检测周期短的优势，可以作为筛查的补充手段。IHC法检测BRAF V600突变主要基于显色染料技术平台，使用最为广泛的抗体为重组BRAF突变特异性抗体（VE1单克隆抗体）。上述几种检测方法可检测的基因突变类型、检测范围和优缺点见表2。
推荐意见 3
建议优先选用NGS或多重RT-PCR作为BRAF基因突变检测方法，IHC可作为补充筛查（推荐分级：Ⅰ级）。
BRAF基因突变NSCLC的治疗
（一）BRAF V600突变NSCLC患者的治疗
1. 化疗：化疗是NSCLC患者较为常用的治疗方法之一，而BRAF突变NSCLC患者对于化疗的获益有限。目前，化疗对于BRAF V600突变NSCLC的探索多以回顾性分析为主，尚无前瞻性临床研究数据。中国一项多中心、回顾性研究共纳入在22个中心接受治疗的65例NSCLC患者，其中54例携带BRAF V600突变，11例携带BRAF非V600突变；接受的一线治疗包括化疗（培美曲塞、紫杉醇或吉西他滨）或抗BRAF靶向治疗（维莫非尼、达拉非尼、达拉非尼联合曲美替尼），结果显示，使用含培美曲塞化疗方案的BRAF V600突变患者和BRAF非V600突变患者的中位无进展生存时间（progression-free survival, PFS）分别为5.4（95%CI：1.7～9.1个月）和5.4个月（95%CI：1.3～9.5个月）；使用含紫杉醇方案化疗的V600突变患者的中位PFS仅为1.5个月（95%CI：1.1～1.9个月），总体疾病控制率（disease control rate, DCR）为40%；在BRAF V600突变患者中，一线抗BRAF靶向治疗的中位PFS和DCR均优于化疗（中位PFS分别为9.8和5.4个月，P=0.149；DCR分别为100.0%和70.0%，P=0.027）。国外一项前瞻性队列研究对17664例接受化疗NSCLC患者的分子特征和临床结果进行分析，结果显示，83例BRAF突变患者（66.3%为V600突变）使用紫杉烷类作为一线化疗方案的 PFS为4.2个月，提示化疗（尤其是紫杉烷类药物）对于BRAF基因突变的NSCLC患者获益有限。
2. 免疫治疗：以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）为主的免疫疗法是晚期驱动基因阴性NSCLC的重要治疗选择之一，近年来备受关注。但对于驱动基因阳性NSCLC的治疗，免疫治疗疗效尚存争议。对于BRAF V600突变的NSCLC，免疫治疗目前尚无大样本、前瞻性的临床研究数据。在黑色素瘤中，Ⅲ期 IMspire研究显示，BRAF V600突变的肿瘤患者肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）水平较低，而BRAF突变和低TMB水平的联合评估可预测晚期黑色素瘤患者的不良预后。在NSCLC中，一项回顾性分析显示，BRAF V600突变NSCLC患者（10例）相较于非V600突变NSCLC患者（42例）TMB水平更低，接受免疫治疗的ORR更低（分别为11%和23%），且BRAF V600突变和非V600突变NSCLC患者中位免疫治疗持续时间均较短（分别为1.3和2.2个月）。中国一项多中心回顾性研究收集了4178例使用ICI单药治疗NSCLC患者的数据，其中6.1%是BRAF突变患者，研究探索了免疫治疗在BRAF突变NSCLC患者中的疗效，结果显示，BRAF V600组患者（5例）的中位总生存时间（overall survival, OS）远低于BRAF非V600组（21例，分别为5和14个月），且差异有统计学意义（P=0.017）。IMMUNOTARGET是一项回顾性分析免疫治疗在驱动基因阳性晚期NSCLC中疗效的研究，纳入了551例各类驱动基因阳性肺癌患者，所有患者至少有1种致癌驱动基因突变，其中BRAF突变患者43例，接受免疫治疗的ORR为24%，中位PFS为3.1个月，中位OS为13.6个月，且研究中BRAF V600突变（17例）与其他类型BRAF突变患者（18例）的生存获益差异无统计学意义。以上研究均显示BRAF突变型患者接受免疫治疗获益有限。
3. 靶向治疗：维莫非尼（一种BRAF突变的口服小分子抑制剂）最早批准用于治疗BRAF突变的黑色素瘤。一项Ⅱ期单臂临床试验纳入62例BRAF V600E突变的NSCLC患者，所有患者均接受维莫非尼单药治疗，结果显示，总ORR为37.1%（95%CI：25.2%～50.3%)，中位PFS为6.5个月（95%CI：5.2～9.0个月），中位OS为15.4个月（95%CI：9.6～22.8个月）；有48例患者（77%）发生3级或4级不良事件（adverse event, AE），包括败血症（5%）、呕吐（5%）、支气管炎（3%）、肺炎（3%）等。法国国家癌症研究所进行了一项试验评估维莫非尼在BRAF突变NSCLC中的疗效和安全性，共入组118例BRAF突变的NSCLC患者，其中BRAF V600E突变101例，研究结果显示，BRAF V600E突变NSCLC患者ORR 为 44.9%，中位PFS为5.2个月（95%CI：3.8～6.8个月），OS为10个月（95%CI：6.8～15.7个月），3级以上治疗相关 AE为虚弱（10%）、皮肤表皮样癌（8%）、皮炎（6%）和γ-谷氨酰转肽酶水平升高（6%）等。
达拉非尼（一种BRAF突变的口服小分子抑制剂）通过抑制BRAF激酶活性降低MEK和ERK的磷酸化水平，抑制细胞增殖和促进细胞周期停滞及细胞死亡。一项开放标签、单臂、多中心临床研究纳入84例Ⅳ期转移性BRAF V600E突变NSCLC患者，结果显示，接受口服达拉非尼治疗后，78例经治患者ORR为33%（95%CI：23%～45%），DCR为58%（95%CI：46%～67%），中位PFS和中位 OS分别为5.5（95%CI：3.4～7.3个月）和12.7个月（95%CI：7.3～16.9个月），6例初治患者中4例患者有客观反应，84例患者中有35例（42%）发生3～4级AE，包括皮肤鳞癌（12%）、乏力（5%）和基底细胞癌（5%）。
曲美替尼是一种MEK1/2抑制剂，可阻断MEK1/2激酶活性并防止BRAF激酶介导的RAF依赖性MEK磷酸化。体外研究显示，达拉非尼和曲美替尼的联合可通过增加H166和H508细胞系中的 caspase3/7 活性导致癌细胞生长抑制。与单一疗法相比，这种组合疗法增强了ERK抑制。这些结果表明，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗可能是克服BRAF突变NSCLC治疗耐药性的有效途径。多个临床试验进一步验证了达拉非尼联合曲美替尼治疗的优异疗效。BRF113928研究中，队列B入组57例既往接受过系统治疗（排除既往接受过BRAF或MEK抑制剂治疗）的BRAF V600E突变转移性NSCLC 患者，接受达拉非尼联合曲美替尼治疗后，ORR为63.2%（95%CI：49.3%～75.6%），中位PFS为10.2个月（95%CI：6.9～16.7个月），中位OS为18.2个月（95%CI：14.3个月～无法估计）。队列C入组36例初治BRAF V600E患者，使用达拉非尼联合曲美替尼治疗，在随访15.9个月后，ORR为64%（95%CI：46%～79%），中位PFS为14.6个月（95%CI：7.0～22.1个月），中位OS为24.6个月（95%CI：12.3个月～无法估计）。BRF113928研究队列B和队列C的结果表明BRAF突变的晚期NSCLC患者接受双靶治疗（达拉非尼联合曲美替尼）后预后更好。另一项达拉非尼联合曲美替尼的中国注册临床研究共纳入20例BRAF突变NSCLC患者，经达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗后ORR高达75%（95%CI：50.9%～91.3%），其中1例（5%）患者实现完全病理缓解，DCR高达95%（95%CI：75.1%～99.9%）。一项来自Flatiron数据库的大样本真实世界回顾分析也验证了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF突变NSCLC患者的长生存获益。该研究共纳入了63051例NSCLC患者，其中包括140例BRAF V600突变患者；BRAF V600突变患者资料显示，接受达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗后患者OS达到29.3个月，相比ICI联合含铂双药化疗（OS为17.7个月）、ICI单药治疗（OS为10.9个月）或含铂双药化疗（OS为9.7个月）均有显著延长。另一项真实世界研究结果显示，在40例BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者中，达拉非尼联合曲美替尼治疗的中位PFS和中位OS分别为17.5（95%CI：7.1～23.0个月）和25.5个月（95%CI：16.6个月～未达到），表明在真实世界中达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600突变的晚期NSCLC患者中的疗效与既往的临床试验结果相似。以上研究显示，与达拉非尼单药相比，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC患者具有更高的ORR和更长的PFS和OS，无论作为一线治疗还是后线治疗，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗方案对BRAF V600突变型NSCLC患者都具有良好的抗肿瘤效果。目前，达拉非尼联合曲美替尼已在中国获批3个适应证，分别是用于BRAF V600突变转移性NSCLC治疗、BRAF V600突变黑色素瘤术后辅助治疗和不可切除或转移性黑色素瘤治疗。多个国内外权威指南均推荐将达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600突变NSCLC患者的首选治疗。
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变是最常见的肺癌驱动基因，大约50%～60%的中国晚期NSCLC患者发生EGFR突变。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）是EGFR基因突变晚期NSCLC患者的标准治疗方案，但是该治疗方案在用药后的9～14个月大多会出现耐药。一项队列研究显示，在1637例EGFR突变且经EGFR-TKI治疗后耐药的NSCLC患者中，71例（4.3%，71/1637）患者具有BRAF突变，表明BRAF突变是EGFR-TKI继发耐药的机制之一。目前的病例报道显示，这部分患者或许能够从以达拉非尼联合曲美替尼为基础的治疗中获益。一项病例报告报道了1例50岁男性确诊肺腺癌且具有EGFR T790M 和EGFR E746_A750del 突变，该患者使用奥希替尼治疗后疾病进展，再活检检测出肿瘤具有BRAF V600和EGFR E746_A750del 突变，改用达拉非尼联合曲美替尼加奥希替尼治疗2个月后，CT扫描显示淋巴结完全缓解，肺和骨骼显著缓解，治疗期间AE主要为疲劳、味觉障碍、发热和恶心，2周内发热自行消退。1例56岁男性确诊IV期肺腺癌伴EGFR E19del和EGFR T790M突变，患者开始接受奥希替尼联合吉非替尼治疗20个月后肿瘤进展，再活检显示BRAF V600、EGFR E19del和EGFR T790M突变，后患者接受达拉非尼、曲美替尼、奥希替尼的联合治疗，临床检查显示肿瘤缓解。1例64岁中国女性确诊肺腺癌EGFR E19del突变，接受奥希替尼治疗9个月后疾病进展，再活检显示BRAF V600和EGFR E19del突变，改用达拉非尼联合曲美替尼联合奥希替尼治疗后症状明显改善，并且半年内疾病维持稳定，治疗期间AE主要为皮疹、食欲下降、疲劳和反复发热，整体安全可控。这些报道提示EGFR-TKI治疗后伴BRAF V600突变继发耐药的晚期NSCLC患者可能从双靶联合EGFR-TKI的治疗中获益。
推荐意见 4
（1）建议对于明确BRAF V600突变的晚期NSCLC患者优先选择BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼；推荐分级：Ⅰ级）。
（2）对于无基因检测结果而暂时接受驱动基因阴性治疗选择的晚期NSCLC患者，如果在治疗过程中明确BRAF V600突变，可尽早调整为BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼），或继续原方案治疗至疾病进展或不耐受再调整为双靶治疗（推荐分级：Ⅰ级）。
（3）建议对于BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）广泛进展的患者可以考虑参考驱动基因阴性人群治疗选择（推荐分级：Ⅰ级）。
（4）建议对于EGFR-TKI治疗后伴BRAF V600突变继发耐药的晚期NSCLC患者使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶为基础的治疗（如达拉非尼联合曲美替尼联合EGFR-TKI；推荐分级：Ⅰ级）。
（二）BRAF非V600突变NSCLC患者的治疗
1. 化疗和免疫治疗：化疗和免疫治疗对于BRAF非V600突变NSCLC患者的临床研究目前还处于探索阶段，化疗和免疫治疗对于该类人群治疗数据多参考驱动基因阴性的研究结果。一项真实世界研究针对ICI治疗携带BRAF、HER-2、MET和RET等突变基因NSCLC患者的疗效进行回顾性分析，结果提示，BRAF非V600突变型NSCLC患者（n=18）对ICI治疗的有效率略高于BRAF V600突变患者（n=26，有效率分别为35.3%和26.1%），但两组患者的中位PFS相似，分别为4.9和5.3个月。一项对BRAF非V600突变型肺癌的分子特征、免疫表型和对ICI的反应进行分析的研究显示，36例BRAF非V600突变的患者接受ICI治疗，ORR为22%，接受ICI治疗的非V600和V600突变患者的ORR差异无统计学意义（P=0.66）。以上研究显示BRAF非V600突变NSCLC患者对于免疫治疗获益有限。
2. 靶向治疗：BRAF非V600突变体主要有2个亚群：非RAS依赖的具有中或高BRAF激酶活性的Ⅱ类突变体和RAS依赖的缺乏或具有低激酶活性的Ⅲ类突变体，其中Ⅱ类BRAF非V600突变体导致更高的MAPK通路活化水平，理论上对于BRAF抑制剂联合MEK抑制剂全面抑制MAPK信号通路可能有不错的应答。BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗BRAF 非V600突变的研究多以回顾性小样本研究或病例报告为主。NSCLC患者中有超过50%的BRAF突变为非V600突变，真实世界研究显示，部分BRAF非V600患者也能从靶向治疗中获益。一项开放标签、多中心、Ⅱ期研究纳入7例接受曲美替尼治疗的BRAF非V600突变晚期黑色素瘤患者，队列A包括2例Ⅱ类突变患者，队列B包括5例Ⅲ类突变患者，治疗后BRAFⅡ类突变患者的ORR达66%，而Ⅲ类突变患者的ORR为33%。另一项研究显示，在BRAF突变黑色素瘤患者中，非V600突变患者对BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗的整体ORR客观有效率为28%。一项回顾性多中心队列研究对接受靶向治疗（维莫非尼、达拉非尼和索拉非尼）的晚期BRAF突变肺癌患者进行分析，结果显示，6例BRAF非V600E突变患者中，有1例（17%）BRAF G596V突变患者在使用维莫非尼后出现部分缓解。一项病例报告报道了1例携带BRAF G469A和BRAF W604C突变的男性晚期肺癌患者在接受达拉非尼联合曲美替尼作为一线治疗后，持续部分缓解时间超过15个月并且不良反应可接受（仅发生轻度疲劳和皮肤干燥现象）。一项纳入BRAF突变NSCLC患者的Ⅰ期临床试验显示，2例BRAF非V600突变患者在接受ERK1/2激酶抑制剂（BVD-523）药物治疗后获得了部分缓解。目前尚无针对BRAF非V600E突变的标准靶向治疗方案，此类基因突变患者对不同BRAF抑制剂的反应各有不同，需开展进一步的大样本高质量研究为这类患者的临床治疗方案提供参考。
（三）特定人群推荐
既往临床研究显示，年龄、肾或肝功能不全、是否脑转移等因素均会影响靶向药物的治疗效果。
1. 老年患者（≥65岁）：根据达拉非尼和曲美替尼的药代动力学分析，年龄对这2类药物的药代动力学影响差异无统计学意义。相较于<75岁的受试者，年龄≥75岁的受试者其血浆中羧基化和去甲基化代谢物浓度高出40%，但达拉非尼的药理活性比去甲基达拉非尼高8倍，而羧基达拉非尼无药理活性，因此，这种由于年龄引起的变化可能不具有临床意义。目前，在≥75岁的BRAF V600E突变型NSCLC患者中，达拉非尼联合曲美替尼治疗的疗效与安全性数据有限。高龄BRAF突变NSCLC患者在接受达拉非尼联合曲美替尼的治疗过程中应严密观察。
2. 肝肾功能不全患者：轻度肝功能损伤和轻度及中度肾功能损伤患者无需调整达拉非尼或曲美替尼剂量，中度及重度肝功能损伤和重度肾功能损伤对达拉非尼和曲美替尼药代动力学的影响尚不清楚。
达拉非尼联合曲美替尼治疗NSCLC本身会引起肝脏不良反应，表现为无症状的肝功能实验室检查升高，主要为天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转移酶的升高，很少伴随胆红素升高。如果肝酶升高到3级或更高，则需要中断治疗，定期进行实验室检查待肝酶恢复正常后可继续用药。在某些情况下，如肝酶2级升高，同时伴随胆红素水平1级升高，也需要暂停治疗，并应排除感染等其他引起急性肝损伤的原因。轻度肝功能损伤不需要调整曲美替尼和达拉非尼剂量，中度或重度肝损伤的患者应慎用曲美替尼和达拉非尼。
达拉非尼联合曲美替尼治疗NSCLC患者的肾脏AE可表现为血清肌酐升高。达拉非尼介导的肾不良反应主要包括急性或慢性肾小管间质损伤。轻度或中度肾功能损伤对曲美替尼和达拉非尼的口服清除率没有显著影响，重度肾损伤对曲美替尼和达拉非尼药代动力学的影响尚不清楚。重度肾功能损伤BRAF突变NSCLC患者应慎用达拉非尼和曲美替尼。
3. 脑转移患者：NSCLC是导致脑转移的最常见恶性肿瘤，有25%～40%的NSCLC患者在病程中会发生脑转移。NSCLC脑转移患者预后差，发生脑转移后，患者症状增多，生活质量下降，自然平均生存时间仅为1～2个月。目前对于BRAF突变NSCLC合并脑转移的患者并没有大规模或者前瞻性研究，而一项针对黑色素瘤脑转移患者接受BRAF抑制剂治疗安全性和有效性的荟萃分析结果显示，接受BRAF 抑制剂治疗的BRAF突变黑色素瘤患者与未接受BRAF抑制剂治疗的患者相比具有更好的生存率。此外，在黑色素瘤患者中，一项开放标签Ⅱ期研究（COMBI-MB、NCT02039947）评估了达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗对4个队列脑转移患者的颅内ORR，队列A为BRAF V600E突变无症状患者，无脑部局部治疗史；队列B为BRAF V600E突变无症状患者，有脑部局部治疗史；队列C为BRAF V600D/K/R突变无症状患者，有或无脑部局部治疗史；队列D为BRAF V600D/K/R突变有症状患者，有或无脑部局部治疗史；结果显示，队列A患者ORR为58%（44/76），队列B为56%（9/16），队列 C为44%（7/16），队列D为59%（10/17），其中 60 例（48%）跨队列的患者经历了3～4级AE，常见的严重AE为发热（7%，9/125）和左心室射血分数下降（4%，5/125），研究表明达拉非尼和曲美替尼双靶药物治疗在BRAF V600突变脑转移患者中有效且安全性可控。对于NSCLC，一项病例报告也报道了BRAF V600E突变阳性NSCLC合并脑转移和脑膜扩散患者经过6周的达拉非尼联合曲美替尼治疗后，CT扫描显示纵隔淋巴结缩小，MRI显示右额叶转移消失，但软脑膜播散无明显变化；患者继续接受达拉非尼联合曲美替尼治疗3个月，疗效和耐受性良好。以上研究提示达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性NSCLC合并脑转移患者可能有临床获益。目前针对BRAF V600突变NSCLC合并脑转移患者的前瞻性研究较少，还需大规模、前瞻性研究进一步验证。
推荐意见 5
对于接受BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）的轻至中度肾功能损害和轻度肝功能损害的患者无需调整剂量，重度肾功能损害和中至重度肝功能损害的患者慎用；对于老年患者（≥65岁）无需调整起始剂量，应结合患者体力状况评分和基础疾病综合评估用药（推荐分级：Ⅱ级）。对于BRAF V600突变伴脑转移的晚期NSCLC患者优选BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗，如达拉非尼联合曲美替尼（推荐分级：Ⅰ级）。
BRAF抑制剂不良反应管理和注意事项
1. 不良反应管理：对于BRAF突变晚期NSCLC，化疗和免疫治疗多以回顾性分析为主，尚缺乏大样本安全性管理分析数据，建议参考一般患者的化疗或免疫治疗相关不良反应诊治指南进行安全性管理。
对于接受BRAF抑制剂单靶治疗（如达拉非尼或维莫非尼）的NSCLC患者，常见的不良反应包括发热、疲乏、皮肤鳞癌、关节痛和头痛等。在Ⅱ期单臂的VE-BASKET研究中，约77%接受维莫非尼治疗的BRAF V600E突变型NSCLC患者发生了3～4级AE，常见AE包括关节痛、皮肤鳞癌、疲劳和肝损伤等。一项多中心、开放标签、Ⅱ期单臂临床试验评估了Ⅳ期、转移性BRAF突变NSCLC患者接受达拉非尼治疗的疗效及安全，该研究共纳入84例患者，有35例（42%）报告了严重AE；常见3级及以上AE为皮肤鳞癌［10例（12%）］、乏力［4例（5%）］和基底细胞癌［4例（5%）］等。接受BRAF抑制剂单靶治疗不良反应管理应参考常见不良反应事件评价标准（5.0版）结合药物对应说明书分级管理。对于BRAF抑制剂单靶治疗可能带来的皮肤恶性肿瘤（如皮肤鳞癌、角化棘皮瘤、基底细胞癌等），开始治疗前应先进行皮肤病理学评估，在治疗期间每2个月进行1次评估以及停用本品后6个月内进行皮肤病理学评估。
BRAF抑制剂联合MEK抑制剂（如达拉非尼联合曲美替尼）双靶治疗BRAF突变NSCLC患者整体安全性可管可控。一项多中心、非随机、开放标签试验纳入84例BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC患者，治疗后不良反应为发热、疲乏、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难，多以1～2级轻度或中度不良反应为主，3～4级不良反应发生率低。相较于BRAF抑制剂单靶治疗，双靶药物治疗可降低皮肤恶性肿瘤的发生（如达拉非尼联合曲美替尼试验中，仅＜1%的患者出现严重皮肤不良反应）。但双靶联合治疗发热不良反应有所增加，建议临床医师与患者治疗前做好提前沟通，以确保发热能够早期报告和有效管理。如果患者既往发生严重发热反应或伴有并发症的发热，则在恢复应用本品时给予退热药作为二级预防措施。对于第2次发热或其后的发热，体温在开始发热后3 d内未恢复到基线水平或伴有相关并发症（如脱水、低血压、肾衰或严重寒战或发冷）但无活动性感染迹象，则应用皮质类固醇（如泼尼松10 mg/d）持续至少5 d。达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗BRAF突变NSCLC患者的常见AE见表3。
推荐意见 6
（1）整体不良反应管理：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗（如达拉非尼联合曲美替尼）整体不良反应安全可控，建议临床医师与患者建立有效沟通，以确保AE的早期报告和有效管理。目前尚缺乏化疗和免疫治疗在BRAF突变NSCLC中的安全性数据，建议参考一般患者的化疗或免疫治疗相关不良反应诊治指南进行安全性管理（推荐分级：Ⅰ级）。
（2）BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗安全性管理：BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗BRAF突变NSCLC患者常见AE为发热、疲乏、消化道AE和皮肤AE。建议临床医师与患者提前沟通发热管理，建立有效沟通并告知相应干预措施，以确保AE的早期报告和有效管理（推荐分级：Ⅰ级）。
2. 注意事项：达拉非尼是代谢酶CYP3A4或CYP2C8的底物，达拉非尼的活性代谢产物羟基达拉非尼和去甲基达拉非尼是CYP3A4的底物。因此，作为CYP3A4或CYP2C8强效抑制剂或诱导剂的药物可能增加或降低达拉非尼浓度，应避免同时使用。
总结与展望
随着中国NSCLC诊疗手段的不断发展和特定药物靶点的发现，NSCLC患者的结局得到了显著改善。BRAF V600突变在NSCLC患者中较为少见，携带此突变的患者对传统的化疗获益有限，虽然缺乏大规模前瞻性的研究，但是回顾性研究显示此类患者对免疫治疗的获益也不理想。有临床研究支持使用BRAF抑制剂（达拉非尼、维莫非尼）或MEK抑制剂（曲美替尼）单药治疗BRAF V600突变NSCLC患者，而进一步研究显示达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变NSCLC患者的疗效突出且安全可控。国内外指南均推荐达拉非尼联合曲美替尼的双靶方案为BRAF V600突变NSCLC患者的优选治疗方案。对于BRAF非V600突变患者尚缺乏标准治疗方案，未来仍需更大样本量的高质量临床研究进一步探索此类患者的最佳治疗选择。
本共识为国内BRAF突变NSCLC患者管理和诊疗方案提供了参考性意见，以期进一步提高我国BRAF突变NSCLC的诊疗水平。
免责声明本文仅供专业人士参看，文中内容仅代表中华肿瘤杂志立场与观点，不代表肿瘤资讯平台意见，且肿瘤资讯并不承担任何连带责任。若有任何侵权问题，请联系删除。
排版编辑：肿瘤资讯-Kate
苏公网安备32059002004080号
