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肝癌免疫治疗未来发展之路，何去何从？

2023年03月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，晚期肝细胞癌（HCC）免疫联合治疗迅速发展，但与此同时也留下了大量未满足的需求，包括治疗方案的选择和排序、生物标志物的明确、与局部治疗的联合应用以及新型免疫治疗药物的开发。因此，未来的研究方向应该集中在解决这些治疗需求的基础上。本文总结了现有探索情况。

治疗方案的选择和排序

目前，基于免疫检查点抑制剂（ICI）的免疫联合治疗已经应用于晚期HCC的一线治疗，但是没有高级别证据支持在ICI联合一线治疗疾病进展后使用哪种药物更为有效，因此治疗顺序仍悬而未决。治疗顺序的决定需要考虑患者基线特征、既往治疗的耐受性以及各国监管机构对药物的获批情况。

真实世界研究初步结果表明，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于其他ICI治疗进展后的晚期HCC患者可能具有抗肿瘤活性。正在进行的IMbrave251研究评估了阿替利珠单抗+仑伐替尼/索拉非尼或索拉非尼/仑伐替尼在阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗进展后的疗效。此外，其他正在进行的研究评估了ICI治疗进展后使用单药TKI的疗效和安全性，例如ICI治疗进展后使用卡博替尼的II期研究。

生物标志物探索

针对不能从一种ICI联合治疗中获益的患者，是否可以尝试另一种ICI联合治疗方案？此外，随着各种一线免疫联合治疗方案的出现，进一步探索生物标志物有助于识别更有可能从其中一种治疗方案中获益的患者，具有重要价值。

CheckMate 040研究生物标志物分析表明，CD274、CD8A、LAG3和STAT1这4个炎症基因特征可作为纳武利尤单抗治疗的反应预测因素。

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durvalumab和tremelimumab I/II期研究数据显示，治疗期间外周血CD8+T细胞的增加与治疗反应相关。

I期和III期试验生物标志物分析显示，接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者，结局较好与VEGFR2、Tregs高表达有关。然而，Treg/Teff（效应T细胞）基因特征比例高、glypican 3和AFP高表达则与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的临床获益降低有关。

已有研究表明微生物群可能在ICI治疗应答中发挥了潜在作用，因此利用肠道微生物群来提高ICI疗效是合理的，例如结合免疫疗法和抗生素/益生菌。然而，仍需要开展进一步的前瞻性研究以更好地明确炎症标志物的预测作用，并更好地理解微生物群在其中的价值。

通过影像组学和影像基因组学可以进一步了解影像特征与基因谱的相关性，这是一个新的研究领域。希望目前正在进行的免疫治疗研究中纳入的肿瘤和循环生物标志物分析以及基于影像学的非侵入性指标，将为HCC的精准诊疗提供基础。

最近的临床和临床前数据表明，非病毒性HCC，特别是与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关的HCC，可能对免疫疗法反应较差。然而，这一观察结果尚未被其他试验验证，因此应鼓励重新定义病毒/非病毒病因之外的分层因素，并将NASH/NAFLD作为独立因素考虑。

此外，丁型肝炎病毒（HDV）和活动性HBV/HCV感染者常被排除在ICI治疗研究之外，但是需要重新评估这些排除标准，以扩大可从免疫联合治疗中获益的人群。同样，目前缺乏关于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的前瞻性数据，正在进行的研究纳入了正在接受抗逆转录病毒治疗、CD4+ T细胞计数≥200/μL的HIV阳性患者，这是一个积极的消息。

在Child-Pugh B级患者中使用免疫疗法是另一个重要挑战。纳武利尤单抗在这一人群中显示出良好的安全性和有效性，因此应该鼓励在这一人群中进一步评估免疫疗法的作用。最近一项真实世界研究表明，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗Child-Pugh B级HCC患者具有初步安全性和有效性，且耐受性与其在Child-Pugh A级HCC患者中的相似。

免疫+局部治疗

ICI联合局部治疗是早期HCC未来研究方向之一，正在进行的试验（表1）有望解决一些尚未满足的治疗需求，如提高接受根治性治疗的患者比例以及降低复发率。针对早期HCC，正在进行的研究是将免疫疗法与消融相结合，但因为放疗引起的潜在远隔效应，使ICI与立体定向放疗相结合也引起了研究者们极大兴趣。

针对中期HCC，正在进行的研究评估了ICI为基础的联合方案±TACE对比TACE治疗的疗效和安全性，如ABC-HCC试验比较了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗和TACE。

表1 正在进行的免疫联合疗法治疗早中期HCC的随机临床研究

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