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晚期肝癌免疫联合治疗方案，谁主沉浮？

2023年03月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

单药免疫检查点抑制剂（ICI）治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的客观缓解率（ORR）为15%~20%，大多数患者没有显著的总生存期（OS）获益，而约30%的患者对ICI表现出原发耐药。因此，研究已转向在更广泛的患者人群中探索具有潜在活性的免疫联合治疗方案。篮子试验和早期研究显示ICI与抗血管生成药物联合治疗，以及两种不同ICI联合治疗的可喜结果为后续III期试验提供了理论基础，这些试验评估了抗PD-1/PD-L1单抗与贝伐珠单抗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或CTLA-4抑制剂联合治疗的疗效和安全性。本文总结了晚期HCC免疫联合治疗的现有临床研究数据。

观点导读

1. II期和III期研究结果显示，单药ICI治疗晚期HCC的ORR在15%~20%。
2. 免疫联合治疗旨在提高抗肿瘤活性并扩大潜在获益的患者群体。
3. 目前III期免疫联合研究包括ICI+贝伐珠单抗、ICI+TKI，以及双免联合治疗。
4. 免疫联合治疗未来的研究方向包括治疗顺序的确定、生物标志物的明确、与局部治疗联合以及新型免疫治疗药物的开发。

ICI单药I/II期研究的早期结果很有前景，但随着III期研究的进行，效果有所减弱。尽管经证实，ICI单药治疗的持久缓解显著高于索拉非尼或安慰剂，但在III期试验中，单药ICI并未达到研究终点。ICI联合其他药物已成为改善晚期HCC患者总生存（OS）和重新设定标准治疗的成功策略。表1总结了基于ICI方案的III期临床研究。

表1 ICI联合治疗晚期HCC III期临床研究

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ICI联合抗VEGF抗体靶向治疗

抗PD-L1抗体阿替利珠单抗和抗VEGF抗体贝伐珠单抗已经获批作为一线治疗晚期HCC的适应症，这是自2007年索拉非尼获批以来第一个在一线治疗晚期HCC中表现出OS获益优势的治疗方案。基于HCC是富血供肿瘤的特点，抗VEGF/VEGFR疗法已广泛应用于HCC的研究中，但直到最近，唯一被批准的药物仍与VEGF通路相关。然而，随着时间的推移，对靶向VEGF通路的生物学效应的基本理解已经发生了变化。从以前专注于肿瘤血管的“正常化”和影响肿瘤的氧合和营养，到现在对免疫微环境的影响，使得这些药物从免疫抑制转变为免疫激活。

IMbrave150研究是一项开放标签的全球III期研究，评估了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）对比索拉非尼的疗效和安全性。该研究是由Ib期研究演变而来，纳入了104例接受T+A联合治疗的患者，ORR为36%且达到预期安全性。IMbrave150研究显示，T+A联合治疗在改善OS和无进展生存期（PFS）方面达到了主要终点。在主要分析中，T+A联合治疗组的中位OS（mOS）未达到，而索拉非尼组为13.4个月。两组的中位PFS分别为6.8个月和4.3个月（P<0.001）。T+A联合治疗提高了ORR，分别为30%和11.9%，且生活质量指标更优。随着随访时间的延长，T+A联合治疗组的中位OS达到19.2个月，ORR增加至30%，并且未发现长期安全问题。

自IMbrave150研究公布以来，II/III期研究ORIENT-32表明，抗PD-1抗体信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似药（IBI305）在晚期HCC一线治疗中显示出相似的疗效和安全性。联合治疗组的OS和PFS显著优于索拉非尼组（P<0.0001），ORR为21%。这一结果与IMbrave150研究一致。

ICI联合VEGF多激酶抑制剂

将ICI与多激酶抑制剂相结合是另一种基于血管内皮生长因子的提高抗肿瘤活性的方法。目前已经进行了三项III期研究。

第一项III期研究是COSMIC-312，该研究评估了阿替利珠单抗+卡博替尼对比索拉非尼的疗效和安全性。虽然关于这一特定联合治疗的数据有限，但这项全球性、开放标签研究确实达到了主要终点之一，即PFS改善（联合治疗组6.8个月 vs 索拉非尼组4.2个月；P=0.0012）。然而，该方案未达到通常在单药ICI中观察到的ORR，且显著低于联合治疗策略的预期缓解率（联合治疗的ORR为11%）。

2022 ESMO年会上公布了另外两项III期研究结果。全球LEAP-002研究评估了帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼联合安慰剂一线治疗晚期HCC患者的疗效和安全性。这是第一项在一线治疗中以仑伐替尼作为对照组的双盲安慰剂对照研究。该研究建立在对100例患者进行的单臂Ib期研究的基础上，研究结果显示，根据RECIST 1.1标准，ORR 36%，中位缓解持续时间（DoR）12.6个月。根据RECIST 1.1标准，PFS 8.6个月，中位OS 22个月。该联合治疗方案的安全性与仑伐替尼单药治疗相似。

在LEAP-002研究中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗的抗肿瘤活性得到证实，ORR为26.1%，仑伐替尼单药治疗的ORR为17.5%，两组中位DoR分别为16.6个月和10.4个月。联合治疗组的中位PFS为8.2个月，中位OS为21.2个月，而仑伐替尼单药组则分别为8.0个月和19.0个月。由于联合治疗的OS优效性阈值为单侧α=0.0185，因此本研究的结果为阴性，未达到任一终点。联合用药未发现新的安全性问题。与REFLECT研究的PFS和OS数据（分别为7.3个月和13.6个月）相比，LEAP-002研究中仑伐替尼单药治疗的表现令人惊讶，更加出色。两项研究中仑伐替尼的中位OS的显著增加可能是几个因素的结果：研究者改善了不良反应（AE）管理、研究的双盲性质，以及疾病进展后继续接受其他治疗的患者数量增加（REFLECT研究中为33%，LEAP-002研究中为44.1%）。

2022年ESMO年会上还公布了另一项III期免疫联合治疗研究，即开放标签SHR-1310-III-310研究。该研究比较了PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（双艾组合）和索拉非尼的疗效和安全性。研究没有根据肿瘤特征限制患者。在双艾联合方案的单臂研究中，ORR为34.3%，PFS为5.7个月，18个月OS率为58.1%。该研究达到了PFS（联合治疗组5.6个月 vs 索拉非尼3.7个月；P<0.0001）和OS（22.1个月 vs 15.2个月；P<0.0001）两大主要终点。这些获益在不同基线临床因素（如分期、地理区域、病因学等）中一致。两组ORR分别为25.4%和5.9%，双艾组合缓解持续。

双免治疗

HIMALAYA研究是一项全球开放标签III期研究，比较了单次大剂量CTLA-4抑制剂tremelimumab联合抗PD-L1抗体durvalumab（即STRIDE方案）对比索拉非尼的疗效和安全性。与LEAP-002研究一样，该研究排除了肿瘤侵犯门静脉主干的预后不良的患者。HIMALAYA研究达到了主要终点，即双免联合治疗相较索拉非尼显著改善了mOS（16.43个月 vs 13.77个月；P=0.0035）。本试验也达到了次要终点，即durvalumab单药治疗与索拉非尼相比的非劣效性（mOS 16.56个月 vs 13.77个月）。STRIDE方案组、durvalumab单药组和索拉非尼组三组的PFS无显著差异。包含durvalumab的两个治疗组的ORR较高，STRIDE方案组、durvalumab单药组和索拉非尼组的缓解率分别为20.1%、17%和5.1%。虽然本研究并非旨在比较STRIDE方案与durvalumab单药治疗，但值得注意的是，这两个治疗组的生存曲线直到24个月左右才开始分离。这表明有一部分亚组患者能够从加用CTLA-4抑制剂治疗中获益，从而在联合治疗后获得更长的生存期。

小结

随着建立在单药免疫治疗数据基础上的联合治疗方案的发展，晚期HCC患者的预后发生了显著变化。虽然患者的生存期显著改善且更多患者获得了持久缓解，并且具有良好的安全性，但仍未能满足患者需求。积极的研究正在试图更好地了解这些治疗方案的原发性和获得性耐药机制，这将指导下一步研究。许多早期阶段研究评估了用于一线的新“三联”方案以及用于二线的新分子靶点药物，以逆转ICI耐药。目前正在进行的III期研究将基于免疫的联合疗法纳入早期治疗，如果结果为阳性，将改变临床实践。综上所述，将免疫联合方案纳入HCC领域可能成为未来药物开发的重点。

参考文献

Rimassa L, Finn RS, Sangro B. Combination immunotherapy for hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2023 Mar 16:S0168-8278(23)00178-2.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie